Ciencia Brasil , Brasil, Martes, 16 de febrero de 2016 a las 11:22

Proteína bacteriana que inibe a resposta inflamatória é identificada

Molécula é secretada pela espécie 'Coxiella burnetii' – causadora da febre Q – para driblar o sistema imune. Descoberta pode abrir caminho para novos tratamentos contra a sepse

AGÊNCIA FAPESP/DICYT Um grupo internacional de pesquisadores liderado por Dario Zamboni, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), desvendou a estratégia usada por bactérias da espécie Coxiella burnetii para enganar o sistema imunológico e inibir o processo inflamatório desencadeado por células de defesa quando entram em contato com patógenos desse tipo.

 

Além de favorecer o combate à própria C. burnetii, considerada altamente patogênica, a descoberta abre caminho para novos tratamentos contra a sepse – inflamação sistêmica que representa a principal causa de morte nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI) e uma das principais causas de mortalidade hospitalar tardia no Brasil.

 

Os experimentos foram realizados no âmbito de um Projeto Temático apoiado pela FAPESP e coordenado por Zamboni. Os resultados foram divulgados em um artigo na revista Nature Communications.

 

“Temos um interesse particular na C. burnetii porque é uma bactéria bastante subversiva. Ela inibe diversas etapas relacionadas à ativação do sistema imune e, por isso, é tão virulenta. Estima-se que uma única bactéria é capaz de deixar doente um indivíduo saudável”, comentou Zamboni.

 

Normalmente encontrada nas secreções (muco vaginal, leite, fezes, urina ou sêmen) de animais de criação, como cabras, porcos e vacas, a C. burnetii infecta humanos pela via inalatória, causando um quadro de pneumonia atípica conhecido como febre Q. Em alguns casos, a infecção pode prejudicar o fígado ou o coração, provocando endocardite (inflamação no revestimento interno do órgão) e alterações nas válvulas cardíacas.

 

“A gente já sabia que essa bactéria tem a capacidade de inibir os macrófagos que infecta. Dessa forma, as células que fagocitaram a bactéria não conseguem se ativar e não ocorre o início da resposta inflamatória. Nosso objetivo era descobrir os mecanismos moleculares pelos quais isso ocorre”, disse Zamboni.

 

Os macrófagos normalmente são as primeiras células de defesa a entrar em ação quando um patógeno infecta os organismos, um processo muito importante para que a resposta imune aconteça. Dentro dos macrófagos, um grupo de proteínas, conhecidas como caspases, se aglomeram formando um complexo denominado inflamassoma. Este complexo, por sua vez, inicia um processo inflamatório fora da célula, atraindo para o local outras células de defesa, como neutrófilos, e outros fagócitos e células que serão importantes para a indução de uma resposta imune protetora.

 

No caso de bactérias Gram-negativas, como a C. burnetii, a inflamação é desencadeada quando receptores celulares reconhecem um componente da bactéria denominado LPS (lipopolissacarídeo bacteriano). Isso causa a ativação de um tipo de inflamassoma mediado pela proteína caspase-11, que foi o objeto deste estudo coordenado por Zamboni.

 

O grupo das bactérias Gram-negativas incluem outros importantes causadores de doença em humanos, entre eles a Escherichia coli, a Shigella, a Salmonella, a Pseudomonas e a Legionella pneumophila. Todos esses microrganismos possuem LPS e ativam o inflamassoma mediado por caspase-11.

 

Ensaios in vitro

 

Por meio de experimentos in vitro feito com macrófagos de camundongos, os cientistas testaram duas possíveis hipóteses: a primeira era que a LPS da C. burnetii não seria capaz de ativar o inflamassoma; a outra era que, embora o inflamassoma fosse ativado, a bactéria secretaria alguma outra substância capaz de inibir a inflamação.

 

“Para descobrir qual delas era a correta, usamos uma abordagem de coinfecção, ou seja, primeiro infectamos a célula com a C. burnetii e, um dia depois, infectamos a mesma célula com a bactéria L. pneumophila, que sabidamente é capaz de induzir o inflamassoma mediado pela caspase-11”, contou Zamboni.

 

O grupo então observou que, mesmo com a L. pneumophila dentro da célula, o inflamassoma não foi ativado, o que comprovou que a C. burnetii estava ativamente inibindo a inflamação por meio da secreção de alguma substãncia. Restava saber qual era.

 

“Sabíamos que a C. burnetii secreta algumas dezenas de proteínas dentro da célula. Então, expressamos diversos genes de Coxiella mutantes de de L. pneumophila, cada mutante expressando uma diferente proteína de C. burnetii”, contou o pesquisador.

 

Os macrófagos de camundongos foram infectados com os mutantes de L. pneumophila e os cientistas observaram que a bactéria que expressava o gene anotado como CBU1823, depois denominado IcaA (do Inglês, Inhibition of caspase activation), foi a única capaz de inibir a formação do inflamassoma mediado por caspase-11.

 

De acordo com Zamboni, a descoberta ajuda a entender por que a C. burnetii é tão patogênica. “Esse microrganismo usa várias proteínas para enganar o sistema de defesa, mostramos que a IccA é uma delas”, disse.

 

Além disso, acrescentou, abre a possibilidade de usar moléculas com ação similar à IcaA para inibir caspase-11 e, consequentemente, combater doenças inflamatórias como por exemplo a sepse. Muitos casos da doença, particularmente aqueles iniciados por bactérias gram-negativas, estão relacionados à ativação de caspase-11.