Ciencia España , Salamanca, Lunes, 02 de junio de 2014 a las 22:00

Avance sobre el surgimiento y evolución del linfoma difuso de células B grandes

El gen BCL6 puede funcionar como un interruptor: permanece encendido en las células madre hematopoyéticas, y apagado una vez que las células empiezan a diferenciarse

JPA/DICYT Un estudio del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca ha demostrado que el gen BCL6 puede funcionar como un interruptor: permanece encendido en las células madre hematopoyéticas, y apagado una vez que las células empiezan a diferenciarse. Esta investigación, que profundiza en la patogénesis del linfoma difuso de células B grandes, facilitará el diseño nuevos fármacos. El trabajo, publicado en Nature Communications, ha sido fruto de la colaboración entre la Universidad de Stanford y CIC.

 

Michel Green, investigador de la Universidad de Stanford, y Carolina Vicente-Dueñas, científica del CIC, han demostrado cómo la expresión restringida del gen denominado BCL6, frecuentemente alterado en este tipo de linfomas, en las células madre hematopoyéticas es suficiente para generar la enfermedad en un ratón. Este hecho es especialmente relevante, pues dichos investigadores a su vez han demostrado que este mecanismo parece estar también presente en humanos.

 

Según la información del CIC recogida por DiCYT, el linfoma difuso de células B grandes es un grupo complejo de linfomas agresivos de células B. Es el tipo más común de linfoma en adultos y se puede subdividir en dos en función de sus perfiles de expresión; estos grupos se conocen como linfoma de células B semejantes a las del centro germinal (GCB-like) y linfoma de células similares a la célula B activada (ABC-like). Las células tumorales del subtipo GCB se asemejan a las células B normales del centro germinal, y generalmente se asocian con un pronóstico favorable. Los linfomas del subtipo ABC son de peor pronóstico y su nombre deriva de los estudios que muestran la activación continua de ciertas vías implicadas en la activación normal de las células B por un antígeno.

 

Mediante esta investigación se ha identificado la ganancia de la región génica 3q27.2 en un conjunto de pacientes con Linfoma Difuso de Células B Grandes del subtipo ABC y al que se le asocia con mal pronóstico. Esta región incluye al oncogén BCL6, pero no altera su expresión ni sus dianas moleculares. Asimismo, este trabajo demuestra que el mecanismo molecular implicado en la iniciación del tumor conlleva la reprogramación epigenética de las células progenitoras. Dicha reprogramación es específica de BCL6 y tiene como consecuencia la diferenciación tumoral de los progenitores celulares donde se expresa. Por último, el trabajo señala que cuando los progenitores celulares son reprogramados no necesitan la expresión del oncogén BCL6 para completar su diferenciación tumoral.

 

Estudios previos de la relación entre el linfoma difuso de células B grandes y el gen BCL6

 

Hace más de 20 años se identificaron las alteraciones del gen BCL6 como las más frecuentes en el linfoma difuso de células B grandes. Desde entonces la relación de gen BCL6 y este tipo de linfomas se ha estudiado profundamente. Estos estudios han relacionado a BCL6 en muchos tipos de células normales incluyendo las células madre hematopoyéticas y las células del centro germinal; y por otro lado, su implicación en la patogénesis de este tipo de linfoma. Sin embargo, la relación entre las alteraciones genéticas presentes en estos tumores y la célula donde se originan no está clara. Un ejemplo de esto es el caso de BCL6 que se encuentra alterado en los linfomas difusos de tipo ABC pero no sobreexpresado o funcional en estos tumores.

 

Financiación de la investigación

 

La investigación se ha financiado a través de los proyectos FEDER y MICINN (SAF2009-08803 y SAF2012-32810), Junta de Castilla y León (CSI13A08 y proyecto Biomedicina 2009-2010), MEC OncoBIO Consolider-Ingenio 2010 (Ref. CSD2007-0017), NIH grant (R01 CA109335-04A1), por el proyecto grupo de excelencia (GR15) de la Junta de Castilla y León, NIH grant (U01HL099999), NCI R01 CA104348, the Chemotherapy Foundation, the Sam Waxman Cancer Research Foundation, the G&P Foundation, Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI080164), Proyectos Intramurales Especiales (CSIC), Junta de Castilla y León (SA060A09 y proyecto Biomedicina 2009-2010), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, Spain (IISCIII-RTICC RD06/0020/0035-FEDER).

 

Autores y datos de publicación de resultados

 

Los primeros autores del trabajo son Michael Green y Carolina Vicente-Dueñas de la Universidad de Stanford y del Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer de Salamanca respectivamente. Ash A. Alizadeh e Isidro Sánchez-García son los investigadores principales del trabajo. Y los co-autores son: Isabel Romero-Camarero, Chih Long Liu, Bo Dai, Inés González-Herrero, Idoia García-Ramírez, Esther Alonso-Escudero, Javeed Iqbal, Wing C Chan, Elena Campos-Sánchez, Alberto Orfao, Belén Pintado, Teresa Flores, Óscar Blanco, Rafael Jiménez, José Ángel Martínez-Climent, Francisco Javier García Criado, María Begoña García Cenador, Shuchun Zhao, Yasodha Natkunam, Izidore S Lossos, Ravindra Majeti, Ari Melnick y César Cobaleda.

 

Referencia bibliográfica 

 

Transient expression of Bcl6 is sufficient for oncogenic function and induction of mature B-cell lymphoma. Michael R Green, Carolina Vicente-Dueñas, Isabel Romero-Camarero, Chih Long Liu, Bo Dai, Inés González-Herrero, Idoia García-Ramírez, Esther Alonso-Escudero, Javeed Iqbal, Wing C Chan, Elena Campos-Sanchez, Alberto Orfao, Belén Pintado, Teresa Flores, Oscar Blanco, Rafael Jiménez, Jose Angel Martínez-Climent, Francisco Javier García Criado, María Begoña García Cenador, Shuchun Zhao, Yasodha Natkunam, Izidore S Lossos, Ravindra Majeti, Ari Melnick, César Cobaleda, Ash A. Alizadeh, and Isidro Sánchez-García. Nature Communications, 2014.