La melatonina disminuye la metástasis en animales con cáncer de mama

AGÊNCIA FAPESP/DICYT Al tratar células metastásicas de cáncer de mama cultivadas in vitro con melatonina, investigadores de la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp), en São Paulo, Brasil, observaron una disminución de alrededor del 55% en la capacidad de migración e invasión celular. Experimentos realizados con ratones mostraron que este tratamiento también es capaz de disminuir la progresión de la enfermedad in vivo.

Los resultados de esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP, se publicaron en la revista Journal of Pineal Research.

“Estos datos refuerzan la hipótesis, que ya se apuntara en estudios anteriores del grupo, que indica que dosis terapéuticas de melatonina –por encima de los niveles que normalmente se encuentran presentes en el organismo humano– podrían funcionar como adyuvante en el tratamiento del cáncer”, afirmó Thaiz Ferraz Borin, quien desarrolló este trabajo durante su posdoctorado, realizado en el Laboratorio de Investigación Molecular del Cáncer (LIMC-Famerp) bajo la supervisión de la profesora Debora Zuccari.

La melatonina es una hormona que secreta naturalmente la glándula pineal, ubicada en el cerebro, y que participa en la regulación del ciclo de sueño y vigilia de todos los mamíferos. Estudios recientes han demostrado que también ayuda a regular otros importantes procesos, tales como la presión arterial, la ingestión de alimentos, el gasto energético y la síntesis y la acción de la insulina en las células.

El grupo coordinado por Zuccari en la Famerp estudia desde hace algunos años, con el apoyo de la FAPESP, el efecto de la melatonina sobre el cáncer, particularmente sobre un tipo agresivo de tumor de mama conocido como triple negativo, que no responde ni al tratamiento antiestrogénico ni a la quimioterapia, ni tampoco a la radioterapia, y exhibe una mayor tendencia a formar metástasis (lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/17443).

“Hemos venido estudiando cuáles son los efectos de la melatonina sobre la angiogénesis [la formación de nuevos vasos que nutrirán al tumor], el microambiente tumoral [que puede favorecer o dificultar el paso de las células malignas a la circulación], la formación de metástasis y sobre la expresión de proteínas y de microARNs importantes para la progresión de la enfermedad”, comentó Zuccari.

Según la investigadora, el objetivo consiste en entender mediante qué mecanismos actúa la melatonina, pues esto puede impulsar nuevos abordajes terapéuticos contra el cáncer. “Ya había algunos trabajos que mostraban que inhibía la metástasis, por ejemplo, pero que no mostraban cómo ocurría eso”, dijo Zuccari.

Y ése fue el tema explorado durante el posdoctorado de Ferraz Borin. Los experimentos in vivo se realizaron realizados en Estados Unidos, merced a una colaboración con el investigador Ali Syed Arbab, actualmente en la Georgia Regents University.

El grupo enfocó su atención en el efecto de la melatonina sobre la expresión de ROCK-1 (la proteína cinasa asociada a Rho, por sus siglas en inglés), la molécula encargada de suministrar el ATP (trifosfato de adenosina, la molécula que almacena energía) para la contracción del citoesqueleto de la célula, algo necesario para que se concrete el proceso de migración e invasión celular. Estudios anteriores ya habían mostrado que la expresión de esa proteína se encuentra a menudo aumentada en las células metastásicas.

“En los trabajos anteriores, se inducía un tumor primario en animales y después se observaba si el tratamiento con melatonina impedía o no la formación de metástasis. En nuestro caso, inyectamos sistemáticamente células metastásicas en animales inmunosuprimidos. De esta forma, todos desarrollaban metástasis pulmonar y así pudimos observar el efecto del tratamiento con melatonina”, dijo Ferraz Borin.

Se inyectaron las células metastásicas de cáncer de mama humano en la vena caudal de ratones, a los que luego se los dividió en tres grupos. A los del primer grupo se les aplicaron durante dos semanas inyecciones intraperitoneales de melatonina. A los del segundo grupo se les aplicaron durante idéntico período inyecciones de una sustancia llamada Y27632, capaz de inhibir la síntesis de la proteína ROCK-1. Los del último grupo recibieron únicamente placebo.

Una vez concluido el tratamiento, se evaluó a los animales mediante el empleo de una metodología conocida como tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés), cuando se administra un radiofármaco que es más absorbido por células con alta actividad mitocondrial, como es el caso las tumorales, que entonces se vuelven centellantes en el estudio por imágenes.

El grupo tratado con melatonina exhibió un 40% menos de metástasis que el grupo al que se le administró el placebo. En los animales que recibieron el inhibidor de ROCK-1, la disminución fue del 58%.

En otro experimento, animales tratados con melatonina durante cinco semanas exhibieron un 25% menos metástasis que el grupo tratado con placebo. En este caso, no se aplicó el inhibidor de ROCK-1.

“Esa sustancia Y27632 no puede utilizarse como un medicamento, pues puede inducir la muerte celular si se la administra durante un período prolongado. Nosotros la utilizamos en uno de los experimentos tan sólo para comprobar que el efecto antimetastásico de la melatonina estaba relacionado con la producción de ROCK-1”, explicó Ferraz Borin.

También de acuerdo con la investigadora, al comparar el tejido pulmonar de los grupos tratados con melatonina y con Y27632, se notó que, en el primero, el tumor se encontraba más localizado y el tejido pulmonar estaba mejor preservado.

En los experimentos in vitro se observó que la melatonina reduce en un 50% la expresión de ROCK-1 y en un 55% la capacidad de migración e invasión de las células tumorales. La sustancia también inhibió la viabilidad y la proliferación de las células en cultivo.

Actualmente, la investigadora está investigando de qué manera la melatonina puede modular la acción de ciertos microARNs –pequeñas moléculas de ARN que no codifican proteínas, sino que regulan la expresión de los genes codificadores– que normalmente se encuentran sobreexpresados en las células metastásicas.

“Creemos que algunos de esos microARNs degradan genes que tienen el rol de suprimir tumores, y que la melatonina puede revertir ese proceso”, dijo Ferraz Borin.

Según Zuccari, también está en los planes del grupo la realización de ensayos clínicos con pacientes portadores de cáncer de mama que no responden a otros tratamientos.