Identificada una proteína que inhibe una infección fúngica

AGÊNCIA FAPESP/DICYT - Las personas cuya inmunidad se encuentra comprometida, tal como es el caso de los pacientes con sida o bajo tratamiento quimioterapéutico, corren un riesgo que les llega desde el aire: la criptococosis. Es una infección fúngica transmitida por excrementos de aves (fundamentalmente de palomas) contaminados con la levadura Cryptococcus neoformans, que puede provocar neumonía y meningoencefalitis (una inflamación del sistema nervioso central).

Si bien esta enfermedad constituye una de las más importantes infecciones causadas por hongos en Brasil, el tratamiento tradicional –con un medicamento que se emplea desde hace más de 50 años– es lento si se lo compara con los destinados a las infecciones bacterianas, y no es demasiado eficaz. Se estima que el 30% de los pacientes no responde al tratamiento, que puede durar hasta dos años.

Pero una nueva investigación acaba de abrir un abanico de posibilidades para el desarrollo de nuevas terapias contra la criptococosis. Científicos descubrieron que la proteína galectina-3 –presente en humanos y en otros diversos animales– contribuye en la defensa del huésped contra la infección por C. neoformans.

En este estudio, que salió publicado en Nature Communications y contó con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP, se comparó la severidad de la enfermedad en ratones con déficit de galectina-3 con lo que ocurre en ratones silvestres.

“Verificamos que la galectina-3 induce la dirección de la respuesta inmunitaria, regulando la defensa del huésped contra el hongo. Y descubrimos que la proteína rompe la membrana [un proceso conocido como lisis] de las vesículas extracelulares, que son estructuras que el hongo emplea para exportar sus moléculas”, dijo Fausto Almeida, del Departamento de Bioquímica e Inmunología de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil.

Este estudio es el primero en el cual se describe el papel de la galectina-3 en la criptococosis. Investigaciones anteriores habían mostrado otras actuaciones de esta proteína: en la homeostasis o en las células tumorales. Los autores de este último trabajo ponen de relieve una característica peculiar de la galectina-3: dependiendo del tipo de infección, puede ser beneficiosa para el huésped o para el agente. “Su actuación cambia mucho dependiendo del tipo de infección y del tipo de patógeno”, dijo Almeida.

El C. neoformans constituye un modelo importante en los estudios de la biología celular. Este patógeno produce vesículas extracelulares en las cuales genera sus principales factores de virulencia. Las vesículas cruzan la pared celular para llegar al espacio extracelular, facilitando así la entrega de moléculas del hongo en los tejidos del huésped.

El grupo de la USP observó un nivel elevado de proteína en el suero de pacientes con criptococosis internados en el Hospital de Clínicas de Ribeirão Preto. “Esto sugería la existencia de alguna relación entre la proteína y el sistema inmunológico que actuaba contra la enfermedad”, dijo Almeida.

Los investigadores indujeron entonces una infección experimental en ratones y constataron que también había galectina-3 aumentada no sólo en el suero sino también en los tejidos del cerebro, los pulmones y el bazo. En la comparación entre animales con déficit de galectina-3 y el grupo de control, se verificó que los que tenían poca galectina-3 se encontraban más susceptibles a la infección.

“Los análisis demostraron que los ratones con deficiencia de galectina-3 exhibían una mayor carga fúngica y, por consiguiente, se acortaba su expectativa de vida”, dijo Almeida.

Para dirigir la respuesta inmunológica

Tras describir el mecanismo de actuación de la galectina-3, los investigadores de la FMPR-USP constataron que la proteína desempeña un papel fundamental en la orientación de la respuesta inmunológica.

“La proteína inhibe el crecimiento del hongo y disminuye la estabilidad de las vesículas extracelulares, encargadas de transportar el material biológico que el hongo necesita para instaurar la infección en el huésped. Las moléculas transportadas dirigen la patogénesis de la infección, pero la galectina-3 cumple el rol de inmunomodulador”, dijo Almeida.

Al romper la membrana de las vesículas, la proteína ayuda al sistema inmunológico del huésped a detectar que existe una infección. “Aún estamos investigando cuán beneficiosa puede ser esa lisis. Si bien por un lado al reconocer la infección mediante la lisis de las vesículas sería posible combatir al hongo, por el otro lado, ésta podría provocar una merma de la inmunidad del huésped, con lo cual la infección arreciaría”, dijo.

“Sin embargo, cuando analizamos macrófagos sin galectina-3, la absorción de esas vesículas fue mucho menor. A la galectina-3 le compete la tarea de reconocer la infección con base en la lisis de las vesículas para dirigir la respuesta inmunitaria”, dijo Almeida.

Referencia bibliográfica

Puede leerse el artículo intitulado Galectin-3 impacts Cryptococcus neoformans infection through direct antifungal effects (doi: 10.1038/s41467-017-02126-7), de Fausto Almeida, Julie M. Wolf, Thiago Aparecido da Silva, Carlos M. DeLeon-Rodriguez, Caroline Patini Rezende, André Moreira Pessoni, Fabrício Freitas Fernandes, Rafael Silva-Rocha, Roberto Martinez, Marcio L. Rodrigues, Maria Cristina Roque-Barreira y Arturo Casadevall, en Nature Communications, en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41467-017-02126-7.