Health Argentina , Buenos Aires, Wednesday, March 23 of 2022, 09:37

Describen el mecanismo por el cual los antidepresivos tricíclicos actúan como un interruptor molecular

El estudio, liderado por un equipo de investigación del CONICET, podría ser el puntapié para el desarrollo de fármacos personalizados

CONICET/DICYT Bajo el ritmo acelerado con el que se vive en las grandes ciudades, el estrés es prácticamente algo naturalizado. Pero ¿qué produce el estrés a nivel molecular en el organismo humano? ¿Cómo impacta ‘vivir estresado’ a nivel celular?

 

Una reciente investigación publicada en la revista Molecular Psychiatry del grupo Nature, llevada adelante por científicos y científicas del CONICET en el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-Partner Institute of the Max Planck Society, describe el mecanismo por el cual los antidepresivos tricíclicos actúan como switcher molecular favoreciendo la restauración de la sensibilidad del receptor de glucocorticoides (GR), una proteína que se ve afectada en enfermedades asociadas al estrés. Este trabajo toma especial relevancia con la actual incidencia de casos de estrés producto del encierro, los cuidados a pacientes enfermos, los temores y demás consecuencias generadas por la pandemia por COVID-19.

 

El grupo de investigación “Procesos fisiopatológicos y mecanismos moleculares de mediadores de inflamación”, liderado por Ana Liberman y Eduardo Arzt, viene trabajando hace muchos años en enfermedades vinculadas al estrés, particularmente en el campo de las enfermedades psiquiátricas como la depresión, los trastornos de bipolaridad, el estrés post traumático, entre otras. Han sido pioneros en la descripción de muchos de los mecanismos de acción de los glucocorticoides, dentro de los circuitos de estrés, y, como señala Arzt, director del Instituto y jefe del grupo de investigación, en sus importantes acciones antiinflamatorias.

 

“El estrés es un mecanismo normal y necesario para el cuerpo, es una función biológica que se desencadena frente a un evento estresor y activa el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA): el evento estresor es registrado por nuestro cerebro a través de los sentidos y esto lleva a la estimulación de la corteza adrenal, que libera al torrente sanguíneo glucocorticoides”, explica la becaria postdoctoral CONICET Ludmila Budziñski, primera autora del paper junto a la becaria doctoral Clara Sokn.

 

Una vez que se genera el estímulo se produce un cierre: el propio estímulo tiene un feedback negativo que hace que se inhiba solo. Es decir que los glucocorticoides actúan nuevamente en vías superiores (vuelven al primer punto del eje, el hipotálamo) para inhibir su producción y finalizar el proceso. “Cuando se desregula este proceso, es como si viviéramos nuestra vida con una alarma contra incendios encendida. No dormís bien, no comés bien, no estás bien”, agrega Budziñski El estrés continuo lleva a la desregulación del eje HPA y esto puede conducir a la aparición de enfermedades asociadas al estrés como la depresión y numerosos trastornos psiquiátricos.

 

Los animales no sufren estrés post traumático: una vez que la cebra logra huir del león, por ejemplo, se encuentra tranquila en un pastizal y vuelve a hacer lo que estaba haciendo antes de sentir peligro ante la presencia de su depredador. La desregulación del sistema sucede en el cerebro humano. Lo que produce el estrés a nivel molecular es complejo, es una cadena de señales que se activan y ponen en alerta a nuestro organismo: los glucocorticoides son capaces de actuar en todas las células del cuerpo humano gracias al receptor de glucocorticoides, que se une a ellos y migra al núcleo celular, donde cumple con su función biológica regulatoria de genes, que ejecutan la señal de ‘alerta’, que se traduce como la respuesta frente al estrés.

 

El GR, a su vez, cuenta con un regulador negativo: la proteína FKBP51, que se encarga de inhibir (o no permitir) su migración al núcleo. “Estudiamos en particular a FKBP51 porque se sabe que altos niveles de esta proteína están asociados a enfermedades vinculadas al estrés; y éstas enfermedades, a su vez, están relacionadas a la resistencia al receptor de glucocorticoides. Es como si hubiera un estímulo y el GR no pudiese responder correctamente”, explica Budziñski.

 

“La hiperactividad del eje HPA en pacientes con trastornos psiquiátricos está relacionada con el deterioro de la función del receptor de glucocorticoides y por lo tanto a una disminución de la capacidad de responder adecuadamente al estrés. FKBP51 es un importante inhibidor de la actividad del receptor y de hecho el aumento de su expresión está asociado a desórdenes psiquiátricos -como ha sido descrito previamente en detalle en trabajos de nuestros colaboradores de este trabajo, del Instituto Max Planck de Psiquiatría en Munich-, por lo que esta proteína se ha convertido en un importante blanco terapéutico”, añade Ana Liberman, jefa del proyecto de investigación.

 

Además de esto, FKBP51 es blanco de SUMOilación (una de las diversas modificaciones postraduccionales, o aquellos cambios químicos que suceden después de que la proteína es sintetizada por los ribosomas), “es decir que se le une el péptido SUMO y esto es necesario para que ejerza su efecto inhibitorio”, aclara Liberman. A su vez, para estar SUMOilada, FKBP51 necesita de la maquinaria enzimática de SUMOilación, particularmente de PIAS4. Esta enzima es la que permite que FKBP51 se SUMOile específica y efectivamente.

 

En este contexto, hace un tiempo se descubrió que los antidepresivos modulaban la función del receptor de glucocorticoides. A partir de este conocimiento, el equipo se preguntó si los antidepresivos podrían estar modulando la SUMOilación de FKBP51 y de esta manera estar afectando su rol como regulador negativo del GR.

 

El trabajo describe que los antidepresivos tricíclicos inhiben la SUMOilación de FKBP51, y que esta inhibición causada por la disminución de la interacción de FKBP51 con PIAS4, impacta directamente en las funciones regulatorias de carácter negativo de FKBP51 sobre el GR (que se encuentra desregulado en enfermedades relacionadas al estrés). Entonces, la acción de los antidepresivos como represores de la SUMOilación de FKBP51 actúa como un “interruptor molecular” (molecular switch) que contribuye a restaurar la sensibilidad del receptor de glucocorticoides: “Cuando FKBP51 no logra SUMOilarse, no puede inhibir al receptor de glucocorticoides, y de este modo podemos restaurar su actividad”, sostiene Liberman.

“Lo que observamos es que los antidepresivos, al estar impidiendo la interacción entre FKBP51 y PIAS4, provocan que FKBP51 se encuentre menos SUMOilado. Como se SUMOila menos, interactúa menos con el complejo del receptor de glucocorticoides, entonces este receptor es capaz de migrar al núcleo con mayor libertad y regular la expresión de sus genes blanco”, detalla Budziñski.

 

En suma, esta publicación provee una potencial nueva vía de intervención de los antidepresivos que contribuye a explicar cómo es que favorecen a la restauración de la homeostasis -o el equilibrio- del sistema, que se ve afectado en enfermedades psiquiátricas asociadas al estrés. Teniendo en cuenta la creciente necesidad de encontrar nuevas estrategias para el tratamiento de este tipo de enfermedades, especialmente en la situación pandémica actual, “el estudio del mecanismo molecular implicado en la modulación de la actividad de FKBP51 por conjugación de SUMO y la identificación de posibles inhibidores de su SUMOilación resulta de suma importancia”, afirma Liberman.

 

“Queda mucho por descubrir acerca de cómo funcionan a nivel molecular este tipo de fármacos, y este paper provee información acerca de sus mecanismos de acción. Desde nuestra parte, buscamos aportar conocimiento sobre vías de señalización que podrían ser la base para mejorar el diseño de fármacos o contribuir a la aplicación de terapias más personalizadas”, sostiene Budziñski en relación a la importancia de esta publicación.

 

Tener un entendimiento más profundo sobre la acción de estos fármacos podría contribuir en el futuro al desarrollo de nuevas drogas antidepresivas con nuevos mecanismos de acción y menos efectos colaterales; “sobre todo en pacientes donde la expresión o actividad de FKBP51 se encuentre aumentada, por lo que, sin dudas, estos hallazgos contribuyen a entender la importancia de la medicina personalizada”, concluye Liberman.

 

 

Titulo del cuadro de apoyo
Budziñski, M.L., Sokn, C., Gobbini, R. et al. Tricyclic antidepressants target FKBP51 SUMOylation to restore glucocorticoid receptor activity. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01491-0