El abuso de medicamentos y la saturación hospitalaria en la pandemia causaron el brote de un hongo resistente

AGENCIA FAPESP/DICYT – Un grupo de científicos registró el mayor brote provocado en Brasil por una misma cepa de Candida parapsilosis, un hongo que invade el torrente sanguíneo y puede causar la muerte. El surgimiento de este linaje, resistente o tolerante a dos de los principales tipos de fármacos antifúngicos, se produjo entre 2020 y 2021 en una unidad de terapia intensiva (UTI) de la ciudad de Salvador, la capital del estado brasileño de Bahía, durante uno de los picos de la pandemia de COVID-19.

El estudio al respecto salió publicado en la revista Emerging Microbes and Infections, y en él se advierte sobre el posible surgimiento de nuevos linajes resistentes en el futuro, como así también sobre la necesidad de implementar prácticas que ayuden a evitar las infecciones fúngicas en los hospitales. “En este estudio, en el 90 % de los pacientes infectados con esta especie de Candida se encontraron cepas resistentes o tolerantes a los fármacos representantes de los dos principales tipos de medicamentos antifúngicos que se aplican en el tratamiento de la candidiasis invasora: el fluconazol y las equinocandinas. De esos pacientes, los que fallecieron llegaron casi al 60 %”, informa Arnaldo Colombo, docente de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (EPM-Unifesp) y coordinador del estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP.

Se aislaron 60 muestras de Candida parapsilosis de 57 pacientes internados en UTI con COVID-19 grave. Los análisis genéticos mostraron que 51 (el 85 %) de los aislados resistentes al fluconazol pertenecían a un mismo clúster, es decir, tenían el mismo ancestro común. Y algunos de ellos también eran tolerantes a las equinocandinas, un tipo de medicamento que se aplica contra aislados de Candida resistentes al fluconazol. El término resistencia hace alusión a la capacidad del microorganismo para multiplicarse aun en presencia del medicamento administrado. A su vez, la tolerancia se produce cuando el antimicrobiano actúa reduciendo el crecimiento del microorganismo, pero no logra matarlo.

“La circulación de la cepa resistente se vio probablemente facilitada debido a la acción de algún profesional de la salud que, a causa de una higienización precaria de sus manos, terminó por contaminar catéteres vasculares por donde se aplican los medicamentos y otras infusiones directamente en el torrente sanguíneo. Y es el resultado de una UTI saturada y de la gran demanda de atención”, explica João Nóbrega de Almeida Júnior, investigador del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) apoyado por la FAPESP y coautor del estudio. Nóbrega de Almeida Júnior realizó una parte de su trabajo con una beca de investigación en el exterior de la Fundación en el Center for Discovery and Innovation del Hackensack Meridian Health, en Estados Unidos.

Las condiciones pandémicas

La resistencia y la tolerancia se materializaron probablemente como consecuencia del uso indiscriminado de antifúngicos en pacientes de riesgo, con un largo tiempo de internación. Esta práctica es común con pacientes graves que permanecen inestables. “Toda vez que los test de detección de microorganismos tardan su tiempo, en situaciones de emergencia, los médicos pueden aplicar antibióticos y antifúngicos en forma empírica, es decir, basándose en los agentes más probables de infección. La idea es tratar un eventual episodio de sepsis [infección generalizada] provocado por diferentes microorganismos. Con todo, esta práctica debe aplicarse racionalmente, a los efectos de evitar el desarrollo de resistencia y las consecuencias de toxicidad y los costos adicionales”, asevera Colombo, quien también es investigador y médico infectólogo en el Hospital São Paulo, vinculado a la Unifesp.

En Brasil, muchos centros médicos no cuentan con test para evaluar la susceptibilidad de los hongos a los antifúngicos, lo que vuelve más difícil el reconocimiento precoz de las cepas resistentes. Esto puede facilitar su propagación en el sistema de salud. De igual modo, en caso de que un agente no esté debidamente caracterizado antes del tratamiento de la infección, el paciente puede ser tratado con un medicamento ineficaz. Por eso los investigadores hacen hincapié en la importancia de realizar un diagnóstico preciso antes de aplicar antifúngicos. A tal fin, se recomienda la realización de test moleculares más completos para la caracterización de los agentes resistentes. Este estudio demostró que las mutaciones en el gen ERG11, normalmente utilizadas como indicador de resistencia al grupo de antifúngicos en el que se ubica el fluconazol, se encontraban presentes en tan solo el 35,8 % de las muestras.

Por otra parte, todas las muestras resistentes poseían una mutación en otro gen, el TAC1, que a su vez hace aumentar la expresión de CDR1. Este último es el responsable de un mecanismo de resistencia denominado bomba de eflujo. Básicamente, el fluconazol logra penetrar en las células del hongo, pero la cepa resistente adquiere la capacidad de bombear el fármaco afuera, reduciendo así su concentración y su potencial terapéutico.

Cuando surgió esta mutación genética en cepas de Candida parapsilosis originariamente sensibles al fluconazol, las mismas comenzaron a demandar concentraciones hasta ocho veces mayores del medicamento para que surgiera alguna acción inhibitoria. Y se hallaron otras mutaciones en el gen FKS1, en una zona donde las alteraciones de este tipo no son tan comunes. “Que son tolerantes quiere decir que para matarlas se requieren dosis mayores. Esto implica que pronto podremos encontrar cepas resistentes a estos medicamentos, que actualmente se recomiendan para hongos resistentes al fluconazol”, advierte Nóbrega de Almeida Júnior.

Las recomendaciones

Ante el panorama específico de este brote, aparte de reforzar la importancia de realizar test con el objetivo de caracterizar la resistencia y la tolerancia de los hongos en centros médicos de referencia, los científicos recomiendan el uso de un tercer tipo de medicamentos cuando se encuentren cepas con estas características. Se trata de la anfotericina B liposomal, un fármaco con mayor potencial de toxicidad para humanos y más caro que el fluconazol y las equinocandinas, pero eficaz en el tratamiento de la Candida resistente o tolerante.

“Es necesario establecer algoritmos decisorios y utilizar biomarcadores para hacer uso de antibióticos y antifúngicos únicamente en caso de que sea necesario, con la dosis correcta y durante el tiempo justo. Esto evita el surgimiento de cepas resistentes”, afirma Colombo, quien trabaja con la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) de Brasil en el diseño de protocolos para el SUS (el Sistema Único de Salud, la red nacional de salud pública) relacionados con infecciones fúngicas.

El investigador recuerda también que el uso indiscriminado de antibióticos constituye un factor de riesgo para la infección provocada por hongos, toda vez que, al matar microorganismos del intestino, este tratamiento puede hacer que la pared intestinal se vuelva más permeable y permitir así que los hongos del género Candida, que viven en el tracto gastrointestinal humano, ingresen al torrente sanguíneo. En condiciones normales, estos hongos no causan males.

Las infecciones sistémicas provocadas por Candida suceden fundamentalmente en el ambiente hospitalario, donde hay pacientes con el sistema inmunitario comprometido y se hace uso de procedimientos invasivos, tales como hemodiálisis, aplicaciones de medicamentos intravenosas y respiración mecánica, que también pueden transportar Candida al torrente sanguíneo. Entre los pacientes del estudio, se hacía uso de catéteres en un 54 % cuando se les diagnosticó la infección. En total, la mortalidad en 30 días fue del 59,6 %.