Nobel para los mecanismos de protección cromosómicos

KI/DICYT La Nobelförsamligen (la asamblea Nobel) del Karolinska Institutet de Estocolmo ha decidido hoy conceder el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2009 a los investigadores de Australia y Estados Unidos Elizabeth Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak por descubrir los mecanismos de protección cromosómicos. Los galardonados científicos han resuelto un problema importante de la Biología: cómo los cromosomas se pueden replicar de forma completa durante las divisiones celulares y la forma en que están protegidos contra la degradación. Los premios Nobel han demostrado que la solución se encuentra en los extremos de los cromosomas -los telómeros- y en una enzima que se forma en ellos, la telomerasa.

 

Las moléculas en forma de hilo ADN que portan nuestros genes son envueltas en los cromosomas, siendo los telómeros los tapones en sus extremos. Cuando los telómeros se acortan, las células envejecen. Por el contrario, si la actividad de la telomerasa es alta, se mantiene la longitud de los telómeros y la senescencia celular se retrasa. Éste es el caso de las células cancerosas. Ciertas enfermedades hereditarias, en cambio, se caracterizan por la telomerasa defectuoso, apareciendo así en las células dañadas. La concesión del Premio Nobel reconoce el descubrimiento de un mecanismo fundamental en la célula, un descubrimiento que ha estimulado el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Concretamente, Blackburn y Szostak descubrieron que existe una secuencia única de ADN en los telómeros que protege a los cromosomas de la degradación. Greider y Blackburn identificaron la telomerasa. Ambos descubrimientos explican cómo los extremos de los cromosomas están protegidos por los telómeros y que son construidos por la telomerasa.

Los misteriosos telómeros

Los cromosomas contienen nuestro genoma en sus moléculas de ADN. Ya en la década de 1930, Hermann Muller (premio Nobel en 1946) y Barbara McClintock (premio Nobel en 1983) habían observado que las estructuras en los extremos de los cromosomas, los llamados telómeros, parecían impedir que los cromosomas se adhieran entre sí. Sospechaban que los telómeros podrían tener un papel de protección, pero su funcionamiento siguía siendo un enigma.

Cuando los científicos empezaron a comprender cómo se copian los genes en la década de 1950, surgió otro problema. Cuando una célula está a punto de dividirse, las moléculas de ADN que contienen las cuatro bases que forman el código genético, son copiadas, base por base, por enzimas de polimerasa de ADN. Sin embargo, para una de las dos hebras de ADN existe un problema: al final de la cadena no puede ser copiada.  Por lo tanto, los cromosomas deben acortarse cada vez que una célula se divide. Ambos problemas fueron resueltos por los ganadores de este año del Nobel, al descubrir las funciones de los telómeros y encontrar la enzima que lo copia.

Cómo evolucionó la investigación

En la fase inicial de su carrera de investigación, Blackburn realizó labores de secuenciación del ADN. Al estudiar los cromosomas de Tetrahymena, un organismo unicelular ciliado, identificó una secuencia de ADN que se repetía varias veces en los extremos de los cromosomas. La función de esta secuencia, denominada CCCCAA, no estaba clara. Al mismo tiempo, Szostak observó que una molécula de ADN lineal, un tipo de minicromosoma, se degradan rápidamente cuando se introduce en las células de levaduras.

Blackburn presentó sus resultados en una conferencia en 1980. Estos captaron el interés de Szostak, y ambos decidieron realizar un experimento que cruzaban límites entre especies muy diferentes. A partir del ADN de Tetrahymena, Blackburn aisló la secuencia CCCCAA. Szostak juntó los minicromosomas y los repuso en células de levadura. Los resultados, que fueron publicados en 1982, mostraban la secuencia de ADN de los telómeros que protege a los minicromosomas de la degradación. Con el ADN de los telómeros de un organismo, Tetrahymena, protegiendo los cromosomas en otro completamente distinto, la levadura, los investigadores demostraron la existencia de un mecanismo fundamental. Más tarde, hicieron evidente que esta secuencia característica está presente en la mayoría de las plantas y los animales, desde la ameba al hombre.

Una enzima que genera los telómeros

Carol Greider, entonces un estudiante de posgrado que tenía como supervisora a Blackburn, empezó a investigar si la formación del ADN de los telómeros podría ser debido a una enzima desconocida. El día de Navidad de 1984, Greider descubrió signos de la actividad enzimática en un extracto de la célula. Greider y Blackburn nombraron a la enzima telomerasa y demostraron que está formado por ARN y proteínas. El componente de ARN resultó contener la secuencia CCCCAA. Además, era necesario para construir el telómero, mientras que el componente de proteína servía para esos trabajos de construcción, es decir, para la actividad enzimática. La telomerasa proporciona una plataforma que permite a las polimerasas copiar toda la longitud del cromosoma, sin perder la parte final.

Con estos resultados, los científicos comenzaron a investigar qué papeles podrían desempeñar los telómeros en la célula. El grupo de Szostak identificó células de levadura con mutaciones que dieron lugar a una reducción gradual de los telómeros. Estas células crecieron poco y finalmente dejaron de dividirse. Blackburn y sus colaboradores realizaron mutaciones en el RNA de la telomerasa y observaron efectos similares en Tetrahymena. En ambos casos, los resultados condujeron a un envejecimiento celular prematuro. Más tarde, el grupo de Greider puso de manifiesto que la senescencia de las células humanas también se retrasan por la telomerasa. La investigación en esta área ha sido intensa y ahora se sabe que la secuencia de ADN en los telómeros atrae las proteínas que forman una capa protectora alrededor de los extremos más frágiles de las hebras de ADN.

Una piezas del rompecabezas

Estos descubrimientos han tenido un gran impacto en la comunidad científica. Muchos científicos especularon que el acortamiento del telómero podría ser la razón para el envejecimiento, no sólo en las células individuales, sino también en todo el individuo. Sin embargo, el proceso de envejecimiento ha resultado ser máscomplejo, y ahora se cree que depende de varios factores diferentes, siendo los telómeros uno de ellos. La investigación en este ámbito sigue siendo intensa.

La mayoría de las células normales no se dividen con frecuencia, por lo tanto sus cromosomas no están en riesgo de acortar y que no requieren actividad de la telomerasa alta. En contraste, las células de cáncer tienen la capacidad de dividirse infinitamente y al mismo tiempo preservar sus telómeros. ¿Cómo escapar de la senescencia celular? Una explicación apunta a que las células de cáncer suelen tener mayor actividad de la telomerasa. Por lo tanto, se cree que el cáncer puede ser tratado por la erradicación de la telomerasa. Varios estudios se están realizando en este ámbito, incluidos los ensayos clínicos.

Algunas enfermedades hereditarias, por su parte, son causadas por defectos de la telomerasa, incluidos ciertos tipos de anemia aplásica congénita, en la que las divisiones celulares insuficientes en las células madre de la médula ósea conducen a la anemia grave. Ciertas enfermedades hereditarias de la piel y los pulmones también son causados por defectos de la telomerasa. La investigaciones de este grupo aportan nuevos enfoques para su tratamiento. En conclusión, los descubrimientos de Blackburn, Greider y Szostak ha añadido una nueva dimensión a nuestra comprensión de la célula, a la vez que arrojan luz sobre los mecanismos de la enfermedad y estimulan el desarrollo de las nuevas terapias.