Un medicamento anticoagulante reduce hasta un 70% la infección que provoca el SARS-CoV-2 en las células

AGENCIA FAPESP/DICYT – Un estudio a cargo de investigadores brasileños ligados a la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y colaboradores europeos revela un nuevo posible mecanismo de acción del fármaco heparina en el tratamiento del COVID-19. Aparte de combatir los trastornos de la coagulación que pueden afectar a los vasos de los pulmones y perjudicar la oxigenación, este medicamento parece poseer también la capacidad de dificultar la entrada del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) a las células.

En pruebas de laboratorio, realizadas en un linaje celular proveniente de un riñón de cercopiteco verde africano (Cercopithecus aethiops), la heparina redujo un 70% la invasión de las células producida por el nuevo coronavirus. Los resultados de este estudio, que cuenta con el apoyo por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo - FAPESP en el marco de un proyecto seleccionado en la convocatoria FAPESP intitulada “Suplementos de rápida implementación contra el COVID-19”, aparecen descritos en un artículo publicado en la plataforma bioRxiv, aún en versión de prepublicación (sin revisión por pares). La investigación contó con la participación de científicos de Inglaterra y de Italia.

“Existían indicios de que la heparina, que es un fármaco que cumple diversas funciones farmacológicas, también tenía la capacidad de prevenir infecciones virales, incluida la que produce el coronavirus, pero las evidencias no eran muy robustas. Logramos comprobar esa propiedad del medicamento en ensayos in vitro”, declaró Helena Bonciani Nader, docente de la Unifesp y coordinadora del proyecto por el lado brasileño.

El grupo de Bonciani Nader estudia hace más de 40 años los glucosaminoglucanos –un tipo de hidratos de carbono complejos al cual pertenece la heparina– y desarrolló las primeras heparinas de bajo peso molecular, utilizadas clínicamente como agentes anticoagulantes y antitrombóticos, incluso en pacientes con COVID-19.

Uno de los descubrimientos realizados por el grupo en el transcurso de este tiempo fue el que indica que la heparina es un medicamento multiblancos, pues, además de su efecto en la prevención de la coagulación de la sangre, puede unirse a diversas proteínas. Entre ellas, factores de crecimiento y citoquinas que se unen a su vez a receptores específicos en la superficie de células diana.

Durante los últimos años, estudios a cargo de otros grupos sugirieron que las proteínas de superficie de otros coronavirus hasta ese momento conocidos podrían unirse a un glucosaminoglucano de las células de mamíferos llamado heparán sulfato para infectarlas.

Con el surgimiento del SARS-CoV-2, los investigadores de la Unifesp, en colaboración con pares ingleses e italianos, tuvieron la idea de evaluar si la proteína de superficie del nuevo coronavirus responsable de la infección de las células –denominada proteína spike– se une a la heparina, toda vez que la molécula del fármaco posee una estructura muy similar a la del heparán sulfato.

Los experimentos confirmaron esta hipótesis. Mediante la aplicación de técnicas de resonancia plasmónica de superficie y de espectroscopía de dicroísmo circular, se observó que la heparina, al unirse a las proteínas spike del SARS-CoV-2, provoca en esas moléculas una alteración en su conformación. De esta forma, avería la “cerradura” necesaria para que se concrete la entrada del virus a las células. “Si no entra en las células, el virus no logra multiplicarse y fracasa en la infección”, explica Bonciani Nader.

La mejor forma estructural

Los investigadores también evaluaron qué formas estructurales de la heparina exhiben una mejor interacción y son capaces de alterar la conformación de las proteínas spike del nuevo coronavirus con base en una biblioteca de derivados y en distintos fragmentos de la molécula, definidos según su tamaño.

“Los resultados de los análisis indicaron que la heparina que muestra la mejor interacción y la mayor actividad de alteración en la conformación de la proteína spike del SARS-CoV-2 es con ocho polisacáridos, es decir, un octosacárido”, afirma Bonciani Nader.

Los científicos están concretando ahora modificaciones estructurales en heparinas a los efectos de identificar una molécula que exhiba el mismo efecto de enlace y modificación conformacional de la proteína spike del nuevo coronavirus, pero que provoque menos sangrado, un potencial efecto colateral del fármaco.

Asimismo, también están testeando otros compuestos denominados heparinas miméticas, que mimetizan la acción de la heparina.“La idea es arribar a una molécula con un mejor efecto antiviral”, afirma Bonciani Nader, quien también integra el Consejo Superior de la FAPESP.

Según la investigadora, los estudios en marcha se llevan adelante mediante el empleo de tecnologías de biología estructural que comprenden la aplicación de técnicas de resonancia magnética nuclear, de cinética de interacción rápida por stop-flow, de microscopía confocal y de citometría de flujo, entre otras, con distintos modelos celulares.

Referencia

Heparin inhibitis cellular invasion by SARS-CoV-2: structural dependence of the interaction of the surface protein (spike) S1 receptor binding domain with heparin (DOI: 10.1101/2020.04.28.066761), de Courtney J. Mycroft-West, Dunhao Su, Isabel Pagani, Timothy R. Rudd, Stefano Elli, Scott E. Guimond, Gavin Miller, Maria C. Z. Meneghetti, Helena B. Nader, Yong Li, Quentin M. Nunes, Patricia Procter, Nicasio Mancini, Massimo Clementi, Nicholas R. Forsyth, Jeremy E. Turnbull, Marco Guerrini, David G. Fernig, Elisa Vicenzi, Edwin A. Yates, Marcelo A. Lima y Mark A. Skidmore