La ausencia de la proteína Cdh1 provoca microcefalia en ratones

JPA/DICYT La ausencia de la proteína Cdh1 en precursores neuronales produce un acortamiento de la longitud de la corteza cerebral y una disminución del tamaño del cerebro en modelos de ratón, según los resultados de una investigación publicada hoy en la revista Nature Communications. El trabajo, desarrollado por el Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto del CSIC y de la Universidad de Salamanca), y por el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), abre nuevas vías para entender los mecanismos moleculares de la neurogénesis y la neurodegeneración.

La proteína Cdh1 es un regulador del complejo APC/C, promotor del ciclosoma o anafase, la etapa de la mitosis durante la cual los cromosomas se separan en la célula. “Habíamos visto previamente que Cdh1 tiene una función muy importante en la diferenciación neuronal y en la supervivencia de las neuronas y en este trabajo hemos estudiado el desarrollo de la corteza cerebral en los ratones que carecen de ella”, explica a DiCYT Ángeles Almeida, investigadora del IBFG y del IBSAL.

La corteza cerebral se desarrolla durante el periodo embrionario y en el momento del nacimiento debe constar de una serie de capas con una distribución muy bien definida para el correcto funcionamiento de todo el sistema nervioso. La corteza cerebral se forma a partir de los precursores neurales, células que dan lugar a las neuronas, “pero cuando falta Cdh1 estos tienen alterado el ciclo celular”, señala la experta. En concreto, la fase S es más prolongada de lo normal, mientras que la fase G1, previa a la diferenciación celular, es más corta. “La consecuencia es que los precursores neurales sufren un estrés replicativo y mueren por apoptosis”, agrega.

Al morir los precursores neuronales, se forman menos neuronas y esto significa una importante alteración de la corteza cerebral, que no sólo es más pequeña, sino que también está más desorganizada. Por eso, las microcefalias están asociadas a retraso mental. “Toda malformación de la corteza, ya sea por disminución de tamaño o por alteración en las capas, produce una deficiencia mental porque establecen sinapsis donde no se tienen que establecer y, al revés, hay otras neuronas que no establecen sinapsis con quien deben, hay una alteración total del correcto funcionamiento del cerebro”, declara Ángeles Almeida.

En definitiva, “Cdh1 es una de las proteínas en cuya ausencia hemos podido encontrar más alteraciones” y “el desarrollo de la corteza y probablemente de otras zonas del cerebro es dependiente de Cdh1, es imprescindible”, recalca.

Ciclo celular y cáncer

Este trabajo es el resultado de la colaboración entre el grupo de Ángeles Almeida y el de Sergio Moreno, científico del IBFG y director de este centro. “Nuestro grupo está interesado en el papel que tiene Cdh1 en el conjunto del organismo y en aspectos más básicos, relacionados con el ciclo celular”, indica, “esta proteína es muy importante para que las células dejen de proliferar e inicien la diferenciación celular correctamente”.
En el caso del sistema nervioso, acaban de comprobar que se asocia a procesos de neurodegeneración, pero los ratones knockout para Cdh1 (los que carecen de esta proteína), que fueron desarrollados por este grupo, presentan otros fenotipos. En el sistema nervioso acaban con las células más importantes, las neuronas, mientras que en otros tejidos “las células se mantienen proliferando, no se diferencian y desarrollan tumores”.

Según los científicos, es habitual que al estudiar el papel de un gen en cáncer se compruebe que en el sistema nervioso genera muerte celular, debido a que las neuronas son mucho más sensibles.

Trabajo del IBFG

“En este caso, nuestra línea de investigación tiene una ramificación interesante en el estudio del sistema nervioso, pero en general, desde el IBFG tratamos de fomentar colaboraciones entre grupos que trabajan en temas aparentemente poco relacionados, porque pueden dar resultados interesantes”, señala Sergio Moreno.

Precisamente, los investigadores señalan esa transversalidad como una de las grandes fortalezas del centro, ya que está permitiendo descubrir que la mayoría de los mecanismos moleculares tienen implicaciones en distintas patologías, en este caso, tanto en células tumorales como en el desarrollo del sistema nervioso: “El mecanismo básico es el mismo y la consecuencia es muy distinta”.

Investigación con niños

Además, el hecho de que Ángeles Almeida pertenezca tanto al IBFG como al IBSAL, que integra la investigación clínica, hace que esta publicación científica abra ahora nuevas líneas de trabajo. “La idea es no quedarnos en investigación básica, en conexión con el Hospital Universitario estamos interesados en investigar en niños con microcefalia, para ver si presentan alteraciones en la expresión de Cdh1”, comenta la investigadora. En los niños con este problema se han identificado una gran cantidad de mutaciones, pero aún no se ha descrito ninguna posible relación con Cdh1, así que los científicos salmantinos quieren seguir esta línea de investigación.

	Referencia bibliográfica
	Maria Delgado‐Esteban, Irene García‐Higuera, Carolina Maestre, Sergio Moreno y Ángeles Almeida. APC/C‐Cdh1 coordinates neurogenesis and cortical size during development. Nature Communications. DOI: 10.1038/NCOMMS3879.