Una enzima de las células tumorales puede ayudar a monitorear el cáncer
AGENCIA FAPESP/DICYT – La presencia abundante de una proteína conocida con el nombre de tirosina fosfatasa de bajo peso molecular (LMWPTP) en células tumorales viene siendo apuntada como un indicador de agresividad y de potencial metastásico. Es sabido que, en condiciones normales, la LMWPTP cumple importantes funciones en las células, al participar tanto en el proceso de proliferación como en la regulación de los sistemas intracelulares. En tanto, su acción procancerígena aún está develándose.
En Brasil, un grupo de investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp), ligado al Laboratorio de Bioensayos in vitro y Transducción de Señales, liderado por la profesora Carmen Veríssima Ferreira Halder, estudia la posibilidad de inhibir esa fosfatasa y, de este modo, crear nuevas posibilidades de monitoreo y tratamiento del cáncer y otras afecciones.
“Creemos que la inhibición de esta enzima puede favorecer el tratamiento de diferentes enfermedades. En nuestro caso, el foco recae sobre el cáncer, pero hay estudios que muestran que la misma también está vinculada a enfermedades autoinmunes y con la diabetes, entre otras dolencias”, revela la profesora, quien coordinó el Proyecto Temático intitulado “La proteína tirosina fosfatasa de bajo peso molecular en el cáncer de colon rectal: del banco del laboratorio a la generación de un producto”, apoyado por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo - FAPESP y concluido en junio del año pasado.
Según la científica, la fosfatasa termina por favorecer la acción de proteínas intratumorales que ayudan al tumor a dividirse, a migrar y a establecer metástasis. “Por eso decimos que es un hub, es decir, un nodo que controla diversos procesos, que, en conjunto, hacen que la célula tumoral sea resistente al tratamiento y posea la capacidad de migrar para establecer metástasis.”
El grupo publicó recientemente un artículo de revisión sobre el tema en la revista Cellular and Molecular Life Sciences, en el cual se compila la contribución de los 14 años de estudios de la acción de la LMWPTP sobre el cáncer. “Nuestro grupo fue uno de los primeros que demostró que esa enzima aportaba a la resistencia de las células leucémicas contra los fármacos quimioterapéuticos. Observamos también que, cuanto más grave es la fase del tumor, mayor es la cantidad presente de la enzima. Con base en estos descubrimientos, trabajos desarrollados junto al grupo del profesor Maikel Peppelenbosch, del Erasmus Medical Center, con sede en la Universidad de Rotérdam [en los Países Bajos], hicieron posible la validación de la relevancia de la LMWPTP en otros tumores, tales como los de próstata, los colorrectales y los de estómago. En ellos descubrimos que, aparte de la menor respuesta a los fármacos quimioterapéuticos, la LMWPTP también está asociada a una mayor capacidad de metástasis.”
El potencial farmacológico
En el artículo de revisión, cuya primera autora es Alessandra Valéria de Sousa Faria, el grupo también efectúa una compilación de las sustancias ya disponibles para inhibir la acción de la LMWPTP, y apunta su potencial farmacológico. Ferreira Halder estima que, por ahora, no es posible hablar de tratamientos con base en la inhibición de la LMWPTP, pero esta estrategia ya puede aplicarse con otros fines.
“Nuestro objetivo consiste inicialmente en emplear esta enzima como un biomarcador, pensando en el monitoreo del tratamiento, y también para clasificar a los pacientes con relación a la gravedad de la enfermedad. Estimo que esto es posible en un lapso de tiempo relativamente corto. En cuanto al tratamiento, dependemos aún de varias etapas. El profesor Nunzio Bottini, de la Universidad de California en San Diego [Estados Unidos], depositó una patente de una sustancia inhibidora bastante completa, en el marco de un trabajo que comprendió una evaluación del potencial de uso de esos inhibidores en forma oral. A decir verdad, su grupo sintetizó una serie de inhibidores, pero publicó al respecto de uno solamente. Puede ser incluso que tengamos una sorpresa y que se desarrolle un fármaco más rápidamente, a lo mejor”, sugiere Ferreira Halder.
Según la investigadora, los grandes retos para el desarrollo de fármacos inhibidores de esta enzima residen en la especificidad (es decir, en la creación de un fármaco que actúe específicamente sobre la LMWPTP, que forma parte de una familia de alrededor de 100 fosfatasas muy parecidas), y en la estabilidad, a los efectos de que los inhibidores se mantengan activos en el medio corporal. “Antes de que el grupo de Bottini desarrollase su patente, todos los inhibidores creados actuaban en diversas enzimas de esa familia.”
Entre las sustancias mencionadas en el trabajo de revisión, existen algunas que se desarrollaron con otras finalidades, pero que también poseen efecto inhibidor de la LMWPTP, y pueden tener potencial farmacológico en el tratamiento del cáncer, aclara De Souza Faria. La investigadora defendió recientemente su tesis doctoral con un trabajo sobre la influencia de la enzima LMWPTP en las plaquetas, células importantes en el proceso de coagulación.
Las plaquetas
De Souza Faria empezó investigando el papel de la LMWPTP en los tumores colorrectales y la reacción de las plaquetas en ese microambiente. “Pero a medida que fuimos estudiando la biología de las plaquetas nos dimos cuenta de que había mucho por saberse aún al respecto de la acción de la LMWPTP en esas células.”
La primera parte del estudio consistió en verificar la acción de la LMWPTP y también la de la enzima PTP 1B en las plaquetas, tanto en lo concerniente al metabolismo como en lo atinente a la función de esas células, responsables de la coagulación sanguínea. En un segundo momento, la científica investigó la influencia de las plaquetas en la expresión de la LMWPTP en las células.
“El objetivo consistía en saber hasta qué punto las células tumorales pueden educar a las plaquetas para soportar ciertos eventos como las metástasis, por ejemplo, y, del lado opuesto, hasta dónde las plaquetas logran educar a las células tumorales para garantizar su supervivencia y su proliferación”, resume.
Según Ferreira Halder, todo indica que esta relación es una calle de doble mano. “Pero en este caso, es muy probable que las que ejercen la acción predominante sean las células tumorales, que prácticamente programan a las plaquetas para trabajar a su favor.”
Las colaboraciones
Ferreira Halder explica que la colaboración con el profesor Maikel Peppelenbosch viene desde el año 2004, pero solamente en 2016 se puso en marcha el Proyecto Temático que culminó en junio de 2020. Y remarca que los experimentos realizados por las científicas Emanuella Maria Barreto Fonseca y Cláudia de Lourdes Soraggi en el laboratorio de Peppelenbosch fueron cruciales para fundamentar las hipótesis iniciales del proyecto. Barreto Fonseca fue becaria posdoctoral de la FAPESP y Soraggi participó en una Capacitación Técnica Internacional a través de la Vicerrectoría Ejecutiva de Relaciones Internacionales de la Unicamp.
“En el marco del Proyecto Temático, logramos abordar diferentes ángulos de la acción de esa fosfatasa y validar la hipótesis referente a su papel en otros tumores además de la leucemia mieloide crónica. Pretendíamos demostrar el mecanismo mediante el cual actúa la enzima, y actualmente contamos con mucha información sobre su acción dentro y fuera de los tumores, pues exploramos para saber si la LMWPTP también ejercería una influencia fuera de las células cancerígenas, en el microambiente tumoral.”
Con esta intención, el grupo se enfocó también durante el proyecto en las vesículas extracelulares (estructuras sumamente pequeñas que median la comunicación entre las células), en un estudio a cargo de Stefano Piatto Clerici, con beca de la FAPESP, en el cual se constató que la LMWPTP también regula esas estructuras; en las plaquetas, con el trabajo de De Souza Faria, también con el aporte de una beca de la FAPESP, y en la vía de señalización del TGF-beta, una proteína que controla funciones tales como la proliferación y la diferenciación celular, en el marco de un trabajo de Helon Guimarães Cordeiro.
Según la profesora, de este modo, la red de colaboradores se amplió y el equipo sumó a una experta en el estudio de la biología plaquetaria (Sheila Siqueira Andrade, de PlateInnove Biotech), y a una hematóloga y a una oncóloga del Erasmus Medical Center, de la Universidad de Róterdam (respectivamente Moniek Maat y Gwenny Fuhler).
Ferreira Halder afirma que el Proyecto Temático generó 15 publicaciones (ocho artículos publicados, dos capítulos de libros y cinco artículos en fase de revisión), aparte de permitir la apertura de distintos frentes de investigación, y que ya está concibiendo un nuevo proyecto, en la misma línea de investigación.