Proteína fundamental para manter a integridade do genoma

JPA/CSIC/DICYT Um trabalho do Instituto de Biologia Funcional e Genômica (IBFG, centro misto do CSIC e da Universidade de Salamanca) e do Centro Andaluz de Biologia Molecular e Medicina Regenerativa (CABIMER, do CSIC e da Universidade de Sevilla) demonstrou que uma proteína que pertence a uma família de união ao RNA em células eucariotas é fundamental para a manutenção da integridade do genoma. O estudo, publicado na revistaGenes & Development, abre novas vias para entender os mecanismos celulares da instabilidade genética e a origem dos tumores, já que várias destas proteínas exercem um papel em seu desenvolvimento e progressão.

A descoberta é o resultado da colaboração entre o IBFG e a empresa farmacêutica espanhola Pharmamar. “Queríamos estudar o mecanismo antitumoral de Yondelis, um dos agentes antitumorais mais interessantes desta empresa”, indica em declarações à DiCYT Sergio Moreno, diretor do IBFG.

Especificamente, Ana Belén Herrero, cientista da equipe de Sergio Moreno, que durante um tempo esteve contratada pela Pharmamar, identificou uma série de proteínas que eram resistentes e outras sensíveis ao composto. Para tanto, trabalhou com a levedura Saccharomyces cerevisiae e descobriu que o papel da Npl3 era especialmente interessante.

Esta proteína da levedura é da mesma família de outras de células humanas envolvidas no metabolismo dos RNA mensageiros (RNAms), encarregados de transportar a informação necessária para a síntese proteica. “O RNA deve ser captado por uma série de proteínas e transportado do núcleo da célula ao ribossomo, no qual serão sintetizadas as proteínas e essa é, precisamente, a função da Npl3”, explica o especialista.

Os cientistas comprovaram que quando não está presente esta proteína o RNA fica ligado ao DNA e se formam híbridos entre estes dois ácidos nucléicos que criam barreiras, “entupimentos”, que acabam rompendo o DNA. “Isto gera fenômenos de intercâmbio de fragmentos do DNA de partes do genoma a outras, gerando instabilidade genômica”, comenta Moreno.

Definitivamente, “é muito importante que existam estas proteínas que transportam o RNA para que não se formem estes entupimentos que interferem no mecanismo de replicação”.

Tratamentos antitumorais

Este artigo complementa o trabalho de Andrés Aguilera, cientista do CABIMER, que descreveu os híbridos entre DNA e RNA. “Estes híbridos constituem um obstáculo para o mecanismo de replicação do DNA, ensejando rompimentos. O processo gera um estresse de replicação similar ao sofrido pelas células pré-tumorais e tumorais, o que as torna especialmente sensíveis a agentes que danificam o DNA, como os medicamento antitumorais. Portanto, o estudo não apenas abre um novo campo de pesquisa sobre o papel do RNA na integridade do genoma, mas permitirá explorar o uso de proteínas específicas de união ao RNA como alvos em tratamentos antitumorais”, afirma Moreno.

Apesar da importância da Npl3, as células que não possuem esta proteína conseguem prosseguir. Contudo, quando estas células são tratadas com o medicamento Yondelis morrem, um dado muito importante porque pode ajudar na luta contra o câncer. “Quando estes híbridos de DNA e RNA são localizados, sabemos que os antitumorais serão mais eficientes”, indica o pesquisador.

Referência bibliográfica

José M. Santos-Pereira, Ana B. Herrero, María L. García-Rubio, Antonio Marín, Sergio Moreno, e Andrés Aguilera. The Npl3 hnRNP prevents R-loop mediated transcription–replication conflicts and genome instability. Genes & Development. DOI: 10.1101/gad.229880.113.