Avances para la aplicación medicinal de los glucocorticoides

CONICET/DICYT Asma, reuma, artritis, inflamación, rechazo de trasplantes e injertos y enfermedades autoinmunes son algunos de los males que actualmente se tratan con glucocorticoides, una poderosa hormona capaz de inhibir procesos inflamatorios e inmunológicos originados por nuestro organismo. Una investigación publicada en la revista PLOS Biology logró poner en crisis el modelo utilizado hasta el momento para desarrollar tratamientos farmacológicos con estos esteroides.

“Los glucocorticoides son esenciales para la actividad de casi cualquier célula humana, principalmente actúan a través de dos mecanismos: la transactivación del receptor de glucocorticoides (GR) y la transrepresión”, explica Adali Pecci, quien dirigió el estudio y es investigadora del CONICET en el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE, CONICET-UBA) y profesora en el Departamento de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.

Según detalla Pecci, la transactivación del GR consiste en su unión directa a secuencias específicas de ADN que participan en la regulación de la expresión de genes blanco de la acción glucocorticoide; por su parte la transrepresión implica la interacción del GR con otros factores de transcripción.

Según la investigadora, la transactivación del GR fue tradicionalmente asociada a reacciones adversas causadas por tratamientos crónicos con glucocorticoides sintéticos; mientras que su acción terapéutica como antiinflamatorios fue ligada a mecanismos de transrepresión. Por este motivo los estudios en el campo estuvieron orientados en el desarrollo de moléculas que se unan al receptor (ligandos sintéticos) pero que principalmente promuevan la transrepresión, es decir, los efectos terapéuticos.

Mediante un enfoque interdisciplinario, el primer autor del trabajo, Diego Presman y un equipo de investigadores del CONICET, se propusieron poner a prueba este modelo mediante la implementación de una novedosa técnica de microscopía llamada N&B, por number and brightness (número y brillo en ingles). Su objetivo era observar en células vivas si la actividad de transcripción del receptor depende de su estado de oligomerización – es decir, si forma monómeros (1 molécula) o dímeros (2 moléculas) – tal como propone el modelo actualmente discutido.

Durante los últimos quince años las estrategias para el diseño de fármacos se enfocaron en la búsqueda de ligandos que promovieran el estado monomérico de GR, que se había asociado con la vía de transrepresión. Como contracara, el estado dimérico de GR estaba ligado al efecto de activación de genes, supuesto causante de las respuestas inmunes indeseadas.

El equipo científico del CONICET, en colaboración con el grupo dirigido por Gordon Hager del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH) implementó el novedoso método N&B para observar el estado de oligomerización del GR en células vivas. Esta técnica permite detectar si la molécula marcada fluorescentemente ha formado un dímero al medir el promedio de moléculas en movimiento y su brillo en cada píxel de la imagen obtenida.

Pecci explica que comprobaron experimentalmente que “GR al unirse con un ligando pasa al núcleo celular, donde forma dímeros, pero sin embargo no encontramos evidencia de que esto se relacione directamente con la expresión de ciertos segmentos de ADN ni con la actividad transcripcional del receptor”.

Los resultados lograron demostrar que – contrariamente al modelo establecido – no hay una correlación explícita entre el estado de oligomerización del receptor y la vía que se activará en consecuencia. Es decir, que la transactivación y la transrepresión dependen de factores contextuales más complejos que no pueden ser simplificados como en el modelo tradicional.

“Este avance que obtuvimos ayuda a complejizar el modelo que estaba vigente y podría tener un impacto en el desarrollo de fármacos más específicos y con menos efectos colaterales para los pacientes”, destaca Pecci.