Comprueban que la melatonina reduce la proliferación de células tumorales hepáticas

Isidoro García Cano/DICYT Científicos del Instituto de Biomedicina de la Universidad de León han demostrado en cultivos celulares procedentes de humanos que la melatonina, una sustancia producida de forma natural por el organismo, es capaz de frenar la proliferación de células tumorales hepáticas. Los investigadores comprobaron que esta sustancia provoca la muerte programada de las células tumorales (apoptosis) y frena además su proliferación. Los autores del estudio, que será publicado en breve en Journal of Pineal Research, advierten de que la utilización terapéutica de la melatonina sería en estadios precoces de la enfermedad y en combinación con fármacos actuales.

José Luis Mauriz Gutiérrez, investigador del Instituto de Biomedicina responsable del trabajo, explica a DiCYT que la melatonina es una sustancia que se genera de forma natural en la glándula pineal "relacionada con la regulación de los biorritmos" (sueño, síntesis de hormonas, etc.). "Es una sustancia muy interesante", opina el científico, ya que "se han descrito más de mil efectos". Actualmente se estudian sus propiedades antioxidantes para el tratamiento del Parkinson y el Alzheimer.

"Recientemente se ha descrito que, en células tumorales, la melatonina aumenta la apoptosis, muerte celular programada", comenta Mauriz. Sin embargo, "este efecto no se había estudiado en cáncer de hígado". Así, los investigadores del Instituto de Biomedicina realizaron un estudio sobre los efectos de melatonina en cultivos de células tumorales hepáticas procedentes de humanos de raza caucásica, ya que "la genética es un factor importante" en la aparición de este cáncer.

Dos caras del cáncer

"En un cáncer hay dos caras, por un lado se produce un descontrol del ciclo celular y una proliferación continua de células y, por otro, una desregulación de la apoptosis", explica Mauriz. Así, se estudiaron los efectos que tenían sobre estos dos mecanismos distintas concentraciones de melatonina durante diversos periodos, observando que una cantidad de 1.000 micromolar (una millonésima parte por litro, 300 veces más que la cantidad producida por el organismo) administrada durante 2 días de tratamiento es la cantidad mínima a partir de la cual la melatonina produce la muerte de las células tumorales.

La apoptosis de las células tumorales se confirmó mediante técnicas de fluorescencia y el análisis de una enzima (Lactato deshidrogenasa) que "sale fuera del citoplasma si la célula muere". Pero, ¿cómo se produce apoptosis? Según José Luis Mauriz, por dos vías. La primera, dentro de la propia célula, está relacionada con la mitocondria (donde se produce la energía): los científicos comprobaron que la melatonina desencadena un proceso en la mitocondria que produce la activación de unas proteínas denominadas caspasas (concretamente la caspasa-3), "ejecutoras" de la apoptosis. A su vez, la caspasa-3 induce la ruptura e inactivación de PARP, otra proteína que permite la reparación del daño en el DNA, llevando todo ello a la muerte de la célula tumoral.

Efectos sobre apoptosis y proliferación celular

La otra vía de muerte celular esta relacionada con señales extracelulares mediante la activación de receptores de la membrana y con unas proteínas denominadas MAP quinasas, "que favorecen la entrada en apoptosis y la parada del ciclo en las células. La melatonina incrementa ambas vías de la muerte celular en las células tumorales hepáticas", concluye Mauriz. Después estudiar las causas de la muerte celular, los científicos leoneses analizaron los efectos de la melatonina sobre la "otra cara de la moneda", la proliferación de las células tumorales. Realizaron un estudio de la expresión del gen p53, una proteína que induce la transcripción de otras proteínas, entre ellas p21, capaz de frenar el ciclo celular. "La melatonina aumenta la expresión de p53 y éste, a su vez, aumenta la de p21, por lo que el ciclo celular se para", comenta el investigador.

De esta manera, los científicos han comprobado que la melatonina frena el cáncer de hígado mediante dos vías, una "favoreciendo la muerte de la célula al acabar con sus sistemas de defensa" (apoptosis), y otra "parando el ciclo celular cuando está desregulado". En esta línea de investigación sobre cáncer hepático, que comenzó hace 7 años analizando los efectos de sustancias anti-angiogénicas (inhibidoras de la formación de vasos sanguíneos) sobre tumores en modelos animales, han colaborado los investigadores del Instituto de Biomedicina Javier Martín Renedo, Paquita González y su director, Javier González-Gallego, además de investigadores del Hospital de León. Dichos trabajos han sido financiados tanto por el Instituto de Salud Carlos III, a través del Ciber de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd), como por la Gerencia Regional de Salud de la Junta de Castilla y León.
 

Posibles aplicaciones terapéuticas

Según el investigador del Instituto de Biomedicina de la Universidad de León, José Luis Mauriz, el cáncer de hígado o hepatocarcinoma (que afecta a las células mayoritarias del hígado), es uno de los más frecuentes. Sus causas varían según la población: "en Asia se produce más por causas alimentarias, mientras que en Europa está asociado más al alcoholismo o enfermedades genéticas", comenta. Las alternativas terapéuticas son limitadas y, "si el tumor afecta a una importante proporción del hígado, la única terapia es el transplante". En opinión del investigador, la melatonina, al ser una sustancia producida por el propio organismo, "tendría menos efectos secundarios que otras sustancias exógenas" utilizadas en quimioterapia. "En cualquier caso", puntualiza Mauriz, "sería útil en estadios precoces del tumor y en combinación con otros fármacos, como un complemento al tratamiento actual". Sin embargo, la melatonina es una sustancia que no se comercializa en Europa, donde, a diferencia de los Estados Unidos, sólo se utiliza en investigación. Según Mauriz, hay todavía mucha investigación por hacer en esta sustancia, ya que "si se modifica la molécula se podría conseguir un producto más potente".