Describen cómo funciona una sustancia nociva del hongo patógeno 'Aspergillus fumigatus'

AGENCIA FAPESP/DICYT – Un grupo de investigadores describió de qué manera regula la producción de la sustancia fumiquinazolina C el hongo Aspergillus fumigatus, además de mostrar su probable función protectora contra otros microorganismos y en células de defensa del sistema inmunitario de los mamíferos. El A. fumigatus es una especie de moho, y es el responsable de alrededor del 90% de los casos de aspergilosis pulmonar invasiva, una infección que acomete a los pacientes con el sistema inmunitario comprometido y que mata a entre el 60% y el 90% de los infectados. Este descubrimiento puede derivar en el desarrollo de nuevos medicamentos. El estudio, que salió publicado en la revista Genetics, contó con el apoyo de la FAPESP.

“La fumiquinazolina C es un metabolito secundario producido por el A. fumigatus. Esto significa que sus vías metabólicas de biosíntesis no están directamente relacionadas con la producción de energía química en las células. A decir verdad, su producción requiere bastante energía, que proviene del metabolismo basal del organismo. Por ende, su función debería necesariamente permitir una adaptación o una mejora para que el organismo perdure en el ambiente”, explica Iran Malavazi, coordinador del estudio y docente del Departamento de Genética y Evolución del Centro de Ciencias Biológicas y de la Salud de la Universidad Federal de São Carlos (CCBS-UFSCar), en el estado de São Paulo, Brasil.

Una peculiaridad de esta sustancia consiste en que constituye uno de los pocos metabolitos secundarios producidos en las células, que se acumula en los llamados conidios del hongo, pequeñas estructuras que se dispersan por el aire o por el agua y que hacen posible la reproducción asexuada del A. fumigatus. Esta especie vive en el suelo de prácticamente todos los ambientes de la Tierra, y puede adaptarse a diversas situaciones de estrés. Sus conidios son tan abundantes en el aire que en diversos estudios se ha estimado que las personas inhalan entre 100 y 200 conidios por día.

“Normalmente, estas estructuras llegan a las vías aéreas y son fagocitadas por nuestras células de la defensa innata, que eliminan la infección. Pero en las personas inmunosuprimidas la cosa es distinta. Los pacientes internados en unidades de terapia intensiva o que se someten a tratamientos que inhiben la acción del sistema inmunitario, tales como los trasplantados o quienes padecen cáncer, son sumamente vulnerables a este tipo de infecciones. La mayoría fallece”, comenta investigador.

Este trabajo forma parte del doctorado de Marina Campos Rocha en el CCBS-UFSCar, la primera autora del artículo, e integra el proyecto financiado por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo - FAPESP.

Un inhibidor de la fagocitosis

Mediante una serie de experimentos, los investigadores descubrieron que la fumiquinazolina C tiene probablemente una función protectora para los conidios. Funciona como un veneno para las células que realizan la fagocitosis, como las del sistema inmunitario o los microorganismos competidores del suelo, tales como bacterias y protozoarios. Durante la fagocitosis, estos usan su propia estructura para encapsular invasores impidiendo su acción. La fumiquinazolina C genera una disminución de ese proceso.

Para arribar a este resultado, los investigadores produjeron versiones mutantes del A. fumigatus. Mediante alteraciones en el ADN, algunos empezaron a producir conidios con hasta 4,5 veces más fumiquinazolina C, y otros con entre el 50% y el 95% menos que lo normal presente en el linaje silvestre, utilizado a efectos de comparación. En una de las pruebas, se dispusieron los conidios junto a amebas de vida libre de la especie Dictyostelium discoideum, que viven en el suelo con el A. fumigatus y compiten por los mismos recursos.

En los mutantes que producían más fumiquinazolina C, las amebas fagocitaron menos conidios, en tanto que aquellos que poseían menos de estos metabolitos fueron más fagocitados. Para confirmar el papel de la sustancia en esta competición, los investigadores la aislaron a gran escala por primera vez y luego la aplicaron en un medio con amebas y conidios con escasa producción de fumiquinazolina C. Como consecuencia de ello, los conidios pasaron a ser menos fagocitados nuevamente.

En otro experimento, se reemplazaron las amebas por macrófagos –células de defensa– aislados en ratones y se obtuvieron resultados análogos. Esta prueba pone en evidencia un probable papel de la fumiquinazolina C en las infecciones en humanos, y sugiere un mecanismo adicional mediante el cual los conidios de ese hongo interactúan con el sistema inmunitario innato.

Sin embargo, para poder arribar a esta sustancia como responsable de esa función tan importante en el ciclo de vida del hongo, fue necesario develar una cascada de señalización celular, lo que ha constituido el objeto principal de los estudios que lleva adelante Malavazi.

Los investigadores estaban fundamentalmente interesados en la denominada vía de integridad de la pared celular, encargada de sintetizar, reparar y remodelar ese orgánulo de las células y, por eso mismo, un potencial blanco para la elaboración de nuevos medicamentos. Los resultados de este estudio mostraron por primera vez la participación de esta vía de señalización en la producción de un metabolito secundario en A. fumigatus.

Ahora el grupo cuenta entonces con datos que le permitirán en poco tiempo más entender mejor el papel de la fumiquinazolina C cuando entra contacto con las células humanas. Los científicos pretenden también investigar si el hongo produce un antídoto contra esta sustancia, de manera tal de no morirse por efecto de su propio veneno, algo que ya se ha observado tanto en A. fumigatus como en otros microorganismos que producen toxinas de este tipo. Estas respuestas pueden allanar el camino hacia el desarrollo de fármacos más eficaces contra la aspergilosis invasiva.

Entre los coautores del artículos se encuentra también Gustavo Henrique Goldman, docente de la facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FCFRP-USP), quien cuenta también con el apoyo de la FAPESP.

Aparte de la UFSCar y de la USP, este estudio contó con la participación de investigadores de la Universidade Estadual Paulista (Unesp), de la Universidad de Campinas (Unicamp) y de la Universidad Federal del ABC (UFABC), en Brasil, y del Hans Knöll Institute, en Alemania.