Investigan de qué manera afecta a la inmunidad el estrés por privación del sueño
AGENCIA FAPESP/DICYT – Con el objetivo de analizar la relación entre el sistema nervioso y el sistema inmunitario, un grupo coordinado por científicos de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), en Brasil, investigó de qué manera impacta la privación del sueño en las respuestas inmunológicas en tres situaciones distintas: en el asma alérgica, en el paludismo y en la inmunoterapia contra tumores. Para ello, los investigadores indujeron en ratones trastornos en la fase REM (las siglas en inglés para Rapid Eye Movement) del sueño, la más importante para el descanso y el equilibrio del organismo.
En una de las investigaciones, el grupo analizó si el estrés causado por la privación del sueño podría interferir en la inmunidad natural durante el proceso de desarrollo del paludismo. En el otro estudio, los investigadores apuntaron a conocer el impacto en un tratamiento contra el cáncer utilizando un fármaco inmunoterapéutico desarrollado por una empresa japonesa. En el tercero, el objetivo fue entender si el estrés empeoraría una enfermedad inflamatoria preexistente: el asma.
“Nuestro objetivo con ese conjunto de investigaciones consiste en mejorar la comprensión de la relación bidireccional entre el sistema nervioso y el sistema inmunitario, contribuyendo así al desarrollo de nuevas formas de intervención en enfermedades inflamatorias, inmunoterapia e inmunoprofilaxis, y en el tratamiento de trastornos neurológicos”, dijo Alexandre Keller, de la Unifesp.
Keller y Daniela Santoro Rosa, docentes del Departamento de Microbiología, Inmunología y Parasitología de la institución, coordinaron las investigaciones que desarrollaron en colaboración con la profesora Monica Levy Andersen, del Departamento de Psicobiología de dicha universidad. Los estudios contaron con financiación de la FAPESP en el marco de cuatro Ayudas de Investigación (2012/04692-1; 2014/15061-8; 2017/17471-7 y 2019/11490-5).
La inmunovigilancia contra los tumores
En diversos trabajos científicos se ha descrito que la respuesta de estrés perjudica la inmunovigilancia contra los tumores, pero poco se sabe sobre su influencia sobre la actividad de los linfocitos NKT (las siglas en inglés de natural killer T cells, o células T asesinas naturales). Estas células influyen sobre una serie de respuestas inmunológicas, incluida la inmunovigilancia, y por eso son de interés para quienes procuran desarrollar tratamientos contra diversos tipos de cánceres.
Los investigadores utilizaron un modelo de metástasis pulmonar experimental para determinar el impacto de la privación del sueño sobre la inmunoterapia con alfa-galactosilceramida, un glucolípido empleado en estudios clínicos (fuera de Brasil) contra diversos tipos de cánceres. “Se inoculó a los animales con células de melanoma capaces de expresar ese glucolípido en su superficie y luego se los sometió a la privación del sueño”, dijo Keller.
“Hasta ahora, la eficiencia de este abordaje se ha mostrado excelente en ratones, pero se ubica por debajo de lo esperable en humanos, y no se conocen los motivos de esto”, dijo el investigador. Uno de los puntos de investigación sobre el que puede causar el problema es el efecto del estrés. En este caso, los investigadores analizaron en forma inédita el impacto del trastorno del sueño en la eficacia del inmunoterapéutico.
Según Keller, aun con el aumento de corticosterona (la hormona del estrés en animales, equivalente al cortisol en humanos), la respuesta inducida por la alfa-galactosilceramida logró controlar el desarrollo tumoral. “Nuestro trabajo muestra que esas células, en ese modelo, no se ven afectadas por el estrés, es decir que, en teoría, siguen constituyendo un blanco interesante para la inmunoterapia, incluso durante episodios de estrés”, dijo. Los resultados salieron publicados en el periódico científico Brain, Behavior, and Immunity.
La defensa contra los patógenos
Otra circunstancia que los investigadores pretendían estudiar era el impacto del trastorno del sueño en la respuesta natural del organismo contra un patógeno. En este caso, analizaron los protozoarios del género Plasmodium causantes del paludismo y transmitidos a través de las picaduras de hembras del mosquito Anopheles. “Mostramos que habrá una disminución de la eficacia de la respuesta de anticuerpos si el trastorno del sueño sucede partiendo de un determinado punto del proceso de desarrollo de la respuesta natural contra el patógeno”, dijo Keller.
Mediante la utilización un modelo de paludismo murino, en el cual la producción de anticuerpos cumple un papel crítico en la supervivencia del hospedante, observaron la respuesta inmune desarrollándose en una curva de tiempo conocida como ventana inmunológica. Se le impuso la privación del sueño al modelo en distintos períodos. Antes o inmediatamente después de la infección, no tuvo efectos sobre la resistencia del hospedante al parásito. Cuando la privación se concretó tres días después de la infección, los animales sucumbieron.
Según los investigadores, el punto crítico del proceso ocurre al comienzo del montaje de la respuesta inmune adaptativa. En esta etapa, los linfocitos T actúan junto con los linfocitos B para montar la respuesta al patógeno, es decir, para estimular la producción de anticuerpos y generar inmunidad.
“Logramos observar que, de haber un episodio de estrés durante la fase de diferenciación de los linfocitos T, un proceso que llevará a la activación de los linfocitos B y a la producción de anticuerpos, se registrará una disminución de la eficiencia de la respuesta, y así el organismo quedará más susceptible a la infección”, dijo Keller. El artículo intitulado Sleep Disturbance during Infection Compromises Tfh Differentiation and Impacts Host Immunity, donde se describe esta investigación y sus resultados, salió publicado en la revista iScience.
La privación del sueño y el asma
Para evaluar el impacto de la privación del sueño en una enfermedad inflamatoria preexistente, los investigadores estudiaron a asma alérgica, que puede variar de intermitente a persistente grave. Los pacientes que padecen asma grave, con presencia significativa de neutrófilos, son a menudo refractarios al tratamiento con corticoides, y este tipo de manifestación clínica ha sido asociado a diversas comorbilidades, entre ellas la apnea obstructiva del sueño, cuando la respiración se detiene y se reanuda diversas veces.
El estudio mostró que este trastorno del sueño podría incrementar la gravedad de la respuesta inflamatoria en los ratones, es decir: un organismo que exhibía un cuadro de asma más leve podría evolucionar al nivel grave debido a la falta de sueño, y volverse incluso resistente al tratamiento con corticoides.
Para arribar a este resultado, los investigadores utilizaron un modelo de alergia experimental, en el cual se induce a los ratones a desarrollar una respuesta inflamatoria pulmonar del tipo Th2, con predominio de eosinófilos, un tipo de glóbulos blancos de la sangre que cumplen un papel importante en la respuesta al asma y a otras enfermedades, y de citoquinas tales como IL-4 y IL-13, encargadas de activar, mediar o regular la respuesta inmune. Al sometérselos a la privación de sueño durante la exposición al alérgeno por las vías aéreas, los animales exhibieron una alteración en la respuesta inflamatoria Th2 para un perfil Th17, con predominio de neutrófilos y IL-17, un fenómeno resistente al tratamiento con el corticoide dexametasona.
Pese a que los mecanismos implicados en ese fenómeno aún no han sido dilucidados, este estudio indica que los trastornos del sueño, y posiblemente otras situaciones de estrés, constituyen factores de riesgo para la evolución de la gravedad del asma alérgica. Este estudio aparece descrito en un artículo publicado en The Journal of Allergy and Clinical Immunology.
Estas investigaciones forman parte de un conjunto mayor de estudios que aún están en curso y que se enfocan en la comprensión más amplia de la relación bidireccional existente entre el sistema nervioso y el sistema inmunitario. “Si la inmunoterapia no funciona porque tiene una influencia fuerte del sistema nervioso, es posible pensar en interferir en los neurotransmisores, en los receptores, por ejemplo”, dijo Keller.