La proteasa Separasa facilita la reparación fiel del ADN en células humanas

JPA/CIC/DICYT Un estudio del Centro de Investigación del Cáncer (CIC, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) publicado en la revista científica The EMBO Journal revela que la proteasa Separasa facilita la reparación fiel del ADN en células humanas. El trabajo, dirigido por Alberto Martín Pendás y desarrollado en colaboración con la Universidad de Bayreuth (Alemania), ha comprobado cómo los ratones que tienen menor actividad de Separasa tienen una mayor susceptibilidad a desarrollar tumores de piel inducidos. Su reclutamiento protege a las células del organismo de la transformación oncogénica.

Para asegurar la división equitativa del ADN tanto en la división celular que tiene lugar en el desarrollo y mantenimiento del organismo como en la división reduccional que tiene lugar en la producción de los gametos, las células eucariotas mantienen unidas las nuevas moléculas de ADN recién replicadas (cromátidas hermanas) gracias a un gran anillo proteico que las mantiene cohesionadas (dos cromátidas forman un cromosoma). Esta estructura anular se denomina complejo de cohesinas. Para que durante la división celular se produzca la separación de las cromátidas o cromosomas a las células hijas o a los gametos es necesario que una proteína especializada en romper el complejo de cohesinas actúe en el momento preciso y de forma específica, a modo de bisturí quirúrgico, sobre una de las subunidades de este complejo que cierra el anillo. La proteína que lleva a cabo esta hidrolisis o rotura específica se denomina Separasa.

La Separasa pertenece a un grupo de proteínas, denominadas proteasas, que tienen la capacidad de romper irreversiblemente los enlaces que unen las unidades esenciales (aminoácidos) que forman las proteínas. La especificidad de muchas de estas proteasas es formidable y permite regular procesos complejos de manera precisa, como ocurre en el caso de la Separasa.

Además de mantener esta fidelidad en el reparto cuantitativo de su información durante las divisiones celulares, las células de nuestro cuerpo que no se dividen activamente y cuyo ADN está sujeto a numerosos cambios o mutaciones generadas por agentes externos (como la radiación ultravioleta, agentes químicos, etc.) e internos (como los radicales libres) deben repararse para evitar que estas lesiones indeseadas en su ADN den lugar a enfermedades humanas como el cáncer, el envejecimiento prematuro, o enfermedades cognitivas.

Para ello, los organismos disponen de un arsenal muy diverso de proteínas que permiten llevar a cabo de la forma más fiel posible todas las reparaciones en el ADN que eviten la incorporación de cambios indeseados en la información que codifica. La forma más precisa que utilizan las células para reparar fielmente estas mutaciones es mediante el empleo de la información que se encuentra replicada en su cromátida hermana como modelo a copiar (molde). Las cohesinas, a través de su capacidad de mantener unidas las dos moléculas de ADN de las cromátidas hermanas, intervienen de forma decisiva en estos procesos de reparación fiel del ADN.

Mediante esta investigación se ha observado en células humanas que la proteasa Separasa se recluta a los sitios donde se ha producido una rotura del ADN y tras su activación local provoca la proteólisis y eliminación controlada de parte de estos complejos de cohesinas de forma independiente de la división celular facilitando la reparación fiel del ADN. Para que ello tenga lugar, se han descifrado las modificaciones moleculares que Separasa sufre (metilación, fosforilacion y sumoilación) para poder redirigirse desde su lugar de residencia habitual dentro de la célula (en el citoplasma) al núcleo donde se encuentra el ADN dañado. Así mismo, han comprobado que la disminución relativa de la proteína Separasa en el ratón no solo disminuye la capacidad de sus células para reparar fielmente las lesiones en su ADN, sino que además predispone a estas células a transformarse en células tumorales con gran facilidad. De acuerdo con ello, los ratones con menor actividad de Separasa tienen una mayor susceptibilidad a desarrollar tumores de piel inducidos. Así por tanto, el reclutamiento de Separasa al ADN lesionado y la eliminación controlada de los complejos de cohesinas en sus alrededores promueve la reparación del ADN y protege a las células del organismo de la transformación oncogénica.

	Referencia bibliográfica
	Local activation of mammalian separase in interphase promotes double‐strand break repair and prevents oncogenic transformation. Susanne Hellmuth, Cristina Gutiérrez‐Caballero, Elena Llano, Alberto M Pendás, Olaf Stemmann. The EMBO Journal (2018) e99184. DOI: 10.15252/embj.201899184