Un índice para medir la similitud entre tumores y células madre pluripotentes

AGÊNCIA FAPESP/DICYT - En el seno de la comunidad científica ha venido cobrando fuerza la hipótesis que indica que la progresión del cáncer constituye un proceso que implica, entre otros factores, la adquisición de características similares a las de las células madre por parte de las células tumorales.

De acuerdo con esta teoría, cuanto más avanza la enfermedad, menos se asemejan las células malignas al tejido a partir del cual se originaron, pues adquieren un fenotipo indiferenciado que estaría asociado a la mayor agresividad y a la capacidad de resistir al tratamiento.

En un estudio que salió publicado en la revista Cell, científicos de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), en Brasil, y colaboradores internacionales describieron un método tendiente a medir en forma objetiva el grado de similitud entre muestras tumorales y células madre pluripotentes (con capacidad para diferenciarse en distintos tejidos).

El llamado stemness indices (índice de similitud con células madre en inglés) se desarrolló durante el posdoctorado de Tathiane Malta, en el marco de un proyecto que contó con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP y que se concretó bajo la coordinación de Houtan Noushmehr, docente del Departamento de Genética de la FMRP-USP.

“Esperamos que en el futuro se pueda utilizar este índice en la rutina clínica: que ayude a los médicos a efectuar el pronóstico, a prever la posibilidad de recidivas y a planificar los tratamientos de sus pacientes”, dijo Malta, la primera autora del artículo.

Para desarrollar esta metodología, el grupo analizó características moleculares de células madre embrionarias humanas y las comparó con datos de 12 mil muestras de 33 tipos distintos de tumores depositados en el banco público mantenido por el The Cancer Genome Atlas (TCGA), de Estados Unidos.

Se analizaron tanto datos genéticos, como en el caso de la secuenciación de ADN, como de expresión génica, aparte de factores epigenéticos, un conjunto de procesos químicos que modulan el funcionamiento del genoma y, por consiguiente, el perfil fenotípico, mediante la activación o la desactivación de genes.

Entre los mecanismos epigenéticos que se investigaron en este trabajo cobra relieve la metilación del ADN, que consisten en el agregado de un grupo metilo (formado por átomos de hidrógeno y carbono) a la base citosina del ADN, un fenómeno que puede impedir la expresión de algunos genes.

Inteligencia artificial

La comparación entre el perfil molecular de las células madre embrionarias y el de las células contenidas en las muestras de tumores se concretó con la ayuda de algoritmos de inteligencia artificial de tipo machine learning (aprendizaje de máquinas), con los cuales se puede analizar una gran cantidad de datos mediante métodos estadísticos específicos, de manera tal de hallar patrones que permitan establecer determinaciones o predicciones.

“Nos basamos en el supuesto de que existe una cierta similitud entre algunas subpoblaciones de células tumorales y las células madre pluripotentes. Empleamos los algoritmos para detectar firmas moleculares típicas de células madre [firmas de stemness] que nos ayudasen a entender los tumores y que fuesen predictivas de agresividad o del desenlace clínico”, comentó Malta.

Por cada muestra de tumor, según explicó la investigadora, se generó un índice que variaba de 0 a 1. “Los que estaban más cerca de 1 exhibían una mayor semejanza con las células madre y eran significativamente más agresivos que los tumores cercanos a 0. Los tumores metastásicos, por ejemplo, tenían un alto índice de stemness. Asimismo, al analizar la historia clínica de los donantes de las muestras, fue posible establecer una correlación entre el alto índice de stemness y una menor prolongación de la vida”, dijo.

Para algunos tipos de cáncer, los científicos observaron que el alto índice de stemness estaba asociado a la presencia de mutaciones. En el caso de las muestras de carcinoma espinocelular de cabeza y cuello, por ejemplo, se correlacionó un marcador alto con mutaciones en el gen NSD1.

Según explicaron los autores en el artículo, alteraciones en el gen NSD1 quedaron asociadas recientemente al bloqueo de la diferenciación celular y a la promoción de la oncogénesis en este tipo de tumores en la literatura científica.

Este análisis también permitió detectar moléculas cuya expresión se encontraba asociada a la pérdida del fenotipo diferenciado (dedifferentiation) para algunos tipos de cáncer. Niveles más altos de la proteína FOXM1, por ejemplo, quedaron asociados a una menor diferenciación y a una mayor proliferación celular en el cáncer de mama y de pulmón. En tanto, la expresión reducida de la proteína ANNEXIN-A1 quedó correlacionada con un mayor índice de stemness en muestras de adenocarcinoma pulmonar.

“Creemos que la aplicación de este índice en estudios futuros podrá ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas contra el cáncer. Si logramos detectar el punto en el cual las células tumorales adquieren las características de células madre, será posible buscar medios de interrumpir el proceso y evitar la progresión de la enfermedad”, dijo Noushmehr.

El investigador remarcó además que se describió minuciosamente esta metodología en el material de apoyo online que acompaña al artículo. “Cualquier investigador interesado en cuantificar el índice de stemness en sus propias muestras tumorales puede aplicar este método y ayudar así a su validación”, afirmó.

El artículo intitulado Machine Learning Identifies Stemness Features Asociated with Oncogenic Dedifferentiation integra una edición especial de la revista Cell intitulada PanCancer Atlas, a la cual puede accederse ingresando en el siguiente enlace: www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30358-1.

Este trabajo contó con la colaboración de científicos de diversas instituciones estadounidenses, entre las que se cuentan las siguientes: Henry Ford Health System, Harvard University, Stanford University, The University of Texas y Sage Bionetworks. Colaboraron también investigadores de Bélgica (Hasselt University, Université libre de Bruxelles e Interuniversity Institute of Bioinformatics in Brussels) y de Polonia (Nencki Institute of Experimental Biology of PAS y Poznan University of Medical Sciences).