Descobre-se uma rota chave na metástase do câncer de mama no pulmão

JPA/DICYT Uma pesquisa orientada por Xosé Bustelo, cientista do Centro de Investigação do Câncer (CIC) de Salamanca, que será publicada na revista Science Signaling no próximo dia 2 de outubro, demonstrou uma rota chave da metástase do câncer de mama no pulmão. Este trabalho científico descobriu seis proteínas que atuam de maneira coordenada para favorecer o crescimento do tumor primário e etapas específicas da disseminação das células tumorais até o pulmão. A eliminação destas proteínas em células do câncer de mama suprime a metástase até o pulmão, o que indica que são potenciais alvos terapêuticos.

O estudo identificou também uma “pegada ou assinatura genética” presente nas células do câncer de mama, segundo a informação do CIC coletada pelo DiCYT. Esta pegada permite prever a evolução futura deste tipo de tumor em pacientes, possíveis recorrências da doença e a probabilidade de que se desenvolvam metástases pulmonares durante sua evolução.

Os resultados apresentados representam a consecução de uma série de marcos destacados. O primeiro deles é o papel chave das proteínas Vav2 e Vav3, críticas na formação de metástases no câncer de mama. Como o gene que codifica a proteína Vav3 é freqüentemente enriquecido em amostras tumorais do câncer de mama, foi geneticamente desativado para comprovar se tinha papéis relevantes neste tipo de tumor. Estes estudos indicaram que as proteínas Vav2 e Vav3 atuavam coordenadamente no crescimento do tumor de mama primário e, “o que foi mais surpreendente”, eram críticos para a formação da metástase”.

O segundo marco está relacionado com os descobrimentos revelados pela pesquisa sobre a transcrição dos genes a proteínas de células do câncer de mama. Dando seguimento ao anterior, o estudo subseqüente das células que careciam de expressão permitiu revelar que estas proteínas são essenciais para a expressão de um vasto programa transcricional nas células do câncer de mama. O próximo passo consistiu em averiguar se esta “assinatura genética” pró-metastática poderia ser interessante do ponto de vista terapêutico ou de diagnóstico clínico. Para o primeiro objetivo, os pesquisadores escolheram genes pertencentes a esta “assinatura genética” que codificam moléculas com potencial terapêutico (isto é, que pudessem ser inibidas por métodos clássicos como medicamentos, anticorpos, microRNAs, etc.) nesta doença. Nesta fase da pesquisa descobriram que, além das proteínas Vav2 e Vav3, existiam quatro proteínas adicionais (Ilk, Inibina betaA, cicloodigenase-2 e Tacstd2) que quando geneticamente inibidas diminuíam o crescimento do tumor primário e eliminavam por completo a metástase do câncer de mama no pulmão. Os resultados indicam que a inibição destas seis proteínas, individualmente ou de maneira combinada, poderia ser utilizada futuramente como alvos terapêuticos.

O terceiro grande marco é essa “assinatura genética” diagnóstica em pacientes. Através de métodos metagenômicos e bioinformáticos confirmou-se, ademais, o valor diagnóstico dessa “assinatura genética” em pacientes com câncer de mama. O que lhes permitiu por conseqüência definir uma “assinatura genética diagnóstica” restringida a 102 genes que poderia prever com alta fiabilidade diferentes parâmetros da evolução de pacientes com câncer de mama: como seu grado de sobrevivência, possibilidade de recorrência da doença, ou o possível desenvolvimento de metástase no pulmão.

Transferência de resultados

Considerando que a caracterização dos novos alvos terapêuticos se faz a nível “pré-clínico”, sua aplicabilidade a curto prazo é reduzida. “Este trabalho identificou novos alvos terapêuticos e demonstrou a nível pré-clínico que potencialmente seriam de interesse neste tipo de câncer. No entanto, sua implementação prática está condicionada à capacidade de desenvolver futuramente medicamentos capazes de inibí-las de maneira efetiva e, obviamente, que funcionem sem efeitos colaterais tóxicos aos pacientes com câncer. Este trabalho indica uma direção a seguir, mas ainda falta estabelecer o caminho que permitirá chegar ao fim do trajeto”, afirma o pesquisador.

No entanto, a assinatura genética diagnóstica poderia ser implementada rapidamente se uma empresa estivesse interessada em sua comercialização. “Nossos estudos metagenômicos estão baseados no uso de bases de dados procedentes de pacientes com informação clínica, de modo que oferecem uma imagem muito exata de como funcionaria a assinatura genética no mundo real. Neste sentido, sabemos que a assinatura genética descrita por nossos grupos é comparável, ou inclusive melhor, que outras ferramentas diagnósticas desenvolvidas recentemente como o caso do MamaPrint”.

Duas patentes

Com esta publicação, o trabalho derivou em duas patentes que protegem os resultados sobre alvos terapêuticos e a assinatura genética diagnóstica, registradas conjuntamente pela Universidade de Salamanca, o CSIC e o CIEMAT.

O câncer de mama é um dos mais freqüentes atualmente. Na Espanha são diagnosticados por ano cerca de 15.000 novos casos e, na faixa de idade de 45 e 55 anos, este tumor é o que apresenta uma maior mortalidade em mulheres afetadas pelo câncer. Ainda que muito menos freqüente, este tumor também se desenvolve em homens. Atualmente a taxa de cura deste tumor encontra-se em 66% dos casos. No entanto, os pacientes que desenvolvem metástases periféricas ou que recorrem na doença após o tratamento inicial têm porcentagens de cura muito reduzidos. Devido a isso, é importante descobrir fatores que permitam diagnosticar e tratar este tipo de câncer de um modo mais efetivo.

O trabalho foi realizado pelo grupo de Xosé Bustelo, que trabalha no Centro de Investigação do Câncer de Salamanca, e pertence à Rede Temática de Investigação Cooperativa em Câncer (RTICC). O Centro de Investigação do Câncer é um centro de pesquisa pertencente ao Conselho Superior de Investigações Científicas e à Universidade de Salamanca.

Os cientistas do grupo que contribuíram com este trabalho foram Carmen Citterio, Mauricio Menacho-Márquez e Romain Larive. O grupo contou com a colaboração dos grupos científicos pertencentes ao Centro de Investigações Energéticas, Ambientais e Tecnológicas (CIEMAT, Jesús Paramio e Ramón García Escudero) e do Centro Nacional de Investigações Cardiovasculares (CNIC, Francisco Sánchez-Madrid e Olga Barreiro). O grupo do doutor Paramio pertence também à RTICC.

O financiamento do trabalho foi possível por contribuições do Ministério da Economia e Competitividade, do Instituto Carlos III (RTICC), do CSIC, do 7º Programa Marco da UE, da Associação Espanhola contra o Câncer e das comunidades autônomas de Castela e Leão e Madri.